Vedolizumab

Vedolizumab , vendido bajo la marca Entyvio , es un medicamento de anticuerpos monoclonales desarrollado por Takeda Oncology para el tratamiento de la colitis ulcerosa y la enfermedad de Crohn . ^{[ 6 ]} Se une a la integrina α ₄ β ₇ ( LPAM-1 , molécula de adhesión de la placa de Peyer de linfocitos 1, un dímero de la integrina alfa-4 y la integrina beta-7 ), ^{[ 6 ] [ 7 ]} el bloqueo de la integrina α ₄ β ₇ produce una actividad antiinflamatoria selectiva en el intestino . ^{[ 8 ]}

La línea celular utilizada para desarrollar vedolizumab fue creada por médicos científicos del Hospital General de Massachusetts en Boston como resultado del trabajo realizado en el laboratorio del Dr. Robert Colvin. Esto fue parte de un programa para analizar la base molecular de la activación de los linfocitos. ^{[ 15 ]} Se aisló un anticuerpo que reaccionó con linfocitos T específicos de antígeno (toxoide tetánico) activados a largo plazo, aislados originalmente de linfocitos sanguíneos. Las líneas celulares fueron creadas en el laboratorio del Dr. Jim T. Kurnick. Aunque el anticuerpo no bloqueó la activación primaria de los linfocitos T, apareció tardíamente después de la activación con varios estímulos linfocitarios, y se denominó "Act-1" porque fue el primer marcador de activación identificado por este grupo de investigadores. El Dr. Andrew Lazarovits, investigador postdoctoral en el laboratorio, descubrió el homólogo murino de MLN0002, ^{[ 16 ] [ 17 ]} publicó principalmente los artículos clave originales y, hasta finales de la década de 1990, coordinó y dirigió los estudios para su desarrollo y aplicación en la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa. El grupo de la Dra. Lynn Baird demostró que el anticuerpo reaccionaba con una única banda proteica de 63 kDa, y el grupo del Dr. Atul Bhan demostró que teñía los linfocitos tisulares pero no reaccionaba con tejidos no linfoides. Aunque Act-1 tenía una eficacia limitada en su capacidad para prevenir el rechazo renal en un modelo de trasplante en primates no humanos, el Dr. Lazarovits continuó investigando las actividades de Act-1 cuando regresó a Canadá para convertirse en Director de Trasplantes en la Universidad de Western Ontario. ^{[ 17 ]}

Posteriormente se determinó que el anticuerpo monoclonal Act-1 reaccionaba con una integrina α4β7 que luego se demostró que interactuaba con una adresina asociada al intestino, MadCAM. Los primeros trabajos con el Dr. Bruce Yacyshyn mostraron una expresión diferencial en la enfermedad inflamatoria intestinal. ^{[ 18 ]} El Dr. Lazarovits aisló el anticuerpo para producir el homólogo murino MLN0002, cuya licencia cedió del Hospital General de Massachusetts a Millennium Pharmaceuticals de Boston para su posterior desarrollo. ^{[ 16 ]} Los científicos de LeukoSite se percataron del potencial de este anticuerpo para tratar la enfermedad inflamatoria intestinal, y esta empresa fue finalmente adquirida por Millennium, que obtuvo una licencia exclusiva de la línea celular del Hospital General de Massachusetts. La prueba de concepto in vivo finalmente condujo a la decisión de humanizar el anticuerpo y llevarlo a ensayos clínicos como "Vedolizumab". Además de su reactividad con los tejidos linfoides asociados al intestino, el anticuerpo Act-1 también tiñe un gran número de linfocitos en la sinovial reumatoide, y el Dr. AA Ansari de la Universidad de Emory ha demostrado que previene o retrasa la aparición del SIDA en un modelo de mono con SIDA inducido por el virus de la inmunodeficiencia símica. Por lo tanto, la reactividad con este anticuerpo podría tener una amplia aplicabilidad en procesos inflamatorios de diversas etiologías.

Vedolizumab finalmente completó varios ensayos clínicos de fase III ^{[ 25 ] [ 26 ]} para la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa (GEMINI I, ^{[ 27 ]} GEMINI II, ^{[ 28 ]} y GEMINI III ^{[ 29 ]} ) que demuestran que vedolizumab es un fármaco eficaz y bien tolerado. ^{[ 30 ] [ 31 ]} Los resultados de los ensayos multicéntricos aleatorizados, controlados con placebo GEMINI 1 y GEMINI 2 de terapia de inducción y mantenimiento en la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa se han publicado. ^{[ 32 ] [ 33 ]} Un ensayo clínico adicional, GEMINI LTS (Seguridad a largo plazo), se completó en octubre de 2017. ^{[ 34 ]}

infección por VIH

En octubre de 2016, científicos de la Universidad de Emory y del Instituto Nacional de Alergias y Enfermedades Infecciosas ( NIAID ) publicaron un artículo que afirmaba que aplicaron terapia antirretroviral (TAR) diaria durante 90 días seguida de anticuerpos anti-α4β7 simiescos (macacos rhesus) en macacos rhesus SIV + durante 23 semanas. Veintitrés meses después de suspender tanto la TAR como el tratamiento con anticuerpos anti-α4β7, el nivel de SIV in vivo seguía siendo indetectable. Por lo tanto, tratar a personas VIH+ con TAR y anti-α4β7 simultáneamente podría ser una nueva terapia que potencialmente podría conducir a una cura de la infección por VIH . ^{[ 35 ]} En ratones, vedolizumab no fue capaz de prevenir ni controlar las infecciones por VIH. ^{[ 36 ]} El NIAID inició el ensayo clínico de fase 1 de esa terapia en mayo de 2016. Cada participante recibirá infusiones de vedolizumab cada cuatro semanas durante 30 semanas. Antes de la semana 23 de infusiones de vedolizumab, se mantiene la TAR combinada (TARc). Durante las 30 semanas, se repiten las extracciones de sangre para realizar pruebas basales. Después de suspender la TARc de la semana 22, se monitorizarán la carga viral y el recuento de CD4 cada dos semanas. Si la carga viral del VIH aumenta o el recuento de células CD4 disminuye demasiado cuando se usa vedolizumab solo, se reiniciará la TARc en los participantes. ^{[ 37 ]} Los resultados publicados de este ensayo clínico sugieren que "el bloqueo de α4β7 puede no ser una estrategia eficaz para inducir la remisión virológica en personas infectadas por el VIH después de la interrupción de la TAR" porque solo un paciente mostró supresión viral prolongada. ^{[ 38 ]}