colitis inducida por inhibidores de puntos de control

La colitis inducida por inhibidores de puntos de control es una afección inflamatoria que afecta al colon ( colitis ) y que es causada por la inmunoterapia contra el cáncer ( terapia con inhibidores de puntos de control ). Los síntomas suelen consistir en diarrea , dolor abdominal y sangrado rectal . Con menor frecuencia, pueden presentarse náuseas y vómitos , lo que podría indicar la presencia de gastroenteritis . La gravedad de la diarrea y la colitis se clasifica según la frecuencia de las deposiciones y los síntomas de la colitis, respectivamente.

El método de referencia para el diagnóstico de la colitis inducida por inhibidores de puntos de control inmunitario es la colonoscopia con evaluación del íleon terminal . Sin embargo, en la mayoría de los casos, una sigmoidoscopia flexible es suficiente. Se debe descartar la infección mediante análisis de heces, incluyendo Clostridioides difficile , cultivo bacteriano, huevos y parásitos. Los síntomas de dolor abdominal superior, náuseas o vómitos justifican una endoscopia digestiva alta .

El tratamiento de la colitis inducida por inhibidores de puntos de control inmunitario se basa en la gravedad, definida por el grado de diarrea y colitis. Los casos leves se manejan con la interrupción temporal de la terapia con inhibidores de puntos de control inmunitario, modificación de la dieta (baja en residuos) y/o loperamida . Los casos más graves requieren inmunosupresión con corticosteroides . Si los esteroides no son efectivos, se puede considerar el infliximab . Si la colitis no mejora con infliximab, entonces el vedolizumab puede ser efectivo.

El síntoma más común es la diarrea, que se presenta en el 92 por ciento de los casos, seguida del dolor abdominal (82%) y el sangrado rectal (64%). ^{[ 2 ]} Alrededor del 46% de los casos incluyen fiebre y el 36% involucran náuseas y vómitos. ^{[ 2 ]} Con menor frecuencia, pueden presentarse náuseas y vómitos. Se ha informado pérdida de peso. ^{[ 1 ]} El inicio de la diarrea generalmente ocurre alrededor de 6 a 7 semanas después de comenzar la terapia con inhibidores de puntos de control inmunitario. ^{[ 1 ]}

Los puntos de control inmunitarios son importantes para el desarrollo normal de las células T reguladoras (Tregs) en el intestino. Los ratones a los que se les ha eliminado el gen CTLA-4 (por ejemplo, ratones knockout de CTLA-4) desarrollan una enfermedad autoinmune grave, con infiltración difusa de células T en múltiples órganos y enterocolitis mortal. ^{[ 2 ]}

La colitis inducida por inhibidores de puntos de control inmunitario se caracteriza típicamente por inflamación difusa de la mucosa o colitis activa focal con abscesos crípticos parcheados. ^{[ 4 ]} Los hallazgos comunes de la colitis aguda incluyen: infiltrados neutrofílicos intraepiteliales, abscesos crípticos y aumento de células apoptóticas dentro de las criptas. Sin embargo, la apariencia histológica varía y en algunos casos se observa evidencia de inflamación crónica, incluyendo linfocitos intraepiteliales o linfocitos basales y distorsión de la arquitectura de las criptas. ^{[ 4 ]} La inflamación histológica puede ocurrir tan pronto como 1 a 2 semanas después de la terapia con inhibidores de puntos de control inmunitario, mucho antes del inicio de los síntomas. ^{[ 4 ]}

La colitis inducida por anti-PD-1 puede provocar una mayor inflamación de las células T CD8+, mientras que la colitis inducida por anti-CTLA4 puede implicar una mayor infiltración de células T CD4+ y niveles más altos en la mucosa de la molécula inflamatoria TNF alfa .

Entre las personas tratadas con inhibidores de puntos de control inmunitarios, aquellas con presencia del género Faecalibacterium y otros Bacillota en la flora colónica presentan una mayor supervivencia libre de progresión y una mayor supervivencia general. Además, una mayor incidencia de colitis inducida por inhibidores de puntos de control se asocia con la presencia de Faecalibacterium en la microbiota fecal. ^{[ 5 ]}

La colonoscopia con evaluación del íleon terminal es el método de referencia para el diagnóstico de la colitis inducida por inhibidores de puntos de control. ^{[ 4 ] [ 2 ]} Sin embargo, en la mayoría de los casos, una evaluación limitada del colon distal con sigmoidoscopia flexible es suficiente. ^{[ 4 ] [ 2 ] [ 6 ]} Los hallazgos endoscópicos pueden incluir pérdida del patrón vascular, eritema, edema, erosiones, úlceras, exudados, granularidad y sangrado. ^{[ 1 ] [ 7 ]} Se deben tomar biopsias incluso cuando los hallazgos endoscópicos sean normales, ya que la inflamación puede no ser inmediatamente evidente y solo puede verse en la histología ( colitis microscópica ). ^{[ 4 ]}

Los síntomas de náuseas, vómitos y dolor epigástrico pueden sugerir afectación del tracto gastrointestinal superior. Si están presentes, se justifica una evaluación mediante endoscopia digestiva alta . ^{[ 4 ]}

No existen pruebas de heces ni análisis de sangre específicos para la colitis inducida por inhibidores de puntos de control. ^{[ 1 ]} Sin embargo, la evaluación diagnóstica debe incluir la exclusión de causas infecciosas de diarrea y colitis. ^{[ 4 ]} Los estudios de heces deben incluir: toxina de Clostridioides difficile , cultivo bacteriano, huevos y parásitos. Se debe considerar la prueba de infección por CMV . ^{[ 4 ]} La calprotectina fecal puede ser útil y es muy sensible y específica para la inflamación en los intestinos. ^{[ 4 ]} Las elevaciones de la calprotectina fecal se correlacionan con la extensión de la inflamación intestinal. ^{[ 2 ]}

La tomografía computarizada (TC) puede mostrar evidencia de colitis, aunque la sensibilidad es relativamente baja (50%). ^{[ 1 ]} La presencia de aire libre en el peritoneo indica perforación intestinal. ^{[ 1 ]} Puede ser necesario realizar estudios de imagen abdominal para descartar megacolon tóxico o perforación. ^{[ 1 ]}

Aunque raras, las metástasis gastrointestinales deben considerarse como una causa de los síntomas. ^{[ 4 ]}

El tratamiento varía según la gravedad de la enfermedad. Para la enfermedad leve, puede ser suficiente el tratamiento de apoyo, que incluye loperamida y una dieta baja en residuos o blanda. Para la enfermedad más grave, se debe suspender el inhibidor de puntos de control inmunitarios. La terapia con corticosteroides se utiliza para disminuir la inflamación, a una dosis aproximada de 1-2 mg de prednisona  por kg de peso corporal al día. En los casos que no responden a la terapia con corticosteroides, se puede utilizar infliximab . En los casos que no responden a infliximab , o cuando infliximab está contraindicado, se puede utilizar vedolizumab . ^{[ 8 ]} En general, las tasas de respuesta al tratamiento son del 59 % para los corticosteroides, del 81 % para infliximab y del 85 % para vedolizumab. ^{[ 9 ]}

La cirugía con resección del colon ( colectomía ) es necesaria en algunos casos, ^{[ 10 ]} particularmente si ocurren complicaciones graves, como perforación ^{[ 1 ]} o megacolon tóxico.

La calprotectina fecal , una prueba de heces y marcador de inflamación, puede utilizarse para monitorizar la mejoría en la colitis . ^{[ 8 ]}

La prevalencia de la colitis inducida por inhibidores de puntos de control varía según el régimen de inmunoterapia. La incidencia es del 0,7 al 1,6 % para los agentes anti- proteína de muerte celular programada 1 (PD1), del 5,7 al 9,1 % para los anti -proteína 4 asociada a linfocitos T citotóxicos (CTLA-4) y de aproximadamente el 13,6 % para la terapia combinada. ^{[ 2 ]} El riesgo asociado con ipilimumab depende de la dosis , de modo que las dosis más altas se asocian con mayores tasas de colitis. ^{[ 11 ]} Sin embargo, otros agentes ( nivolumab y pembrolizumab ) no se asocian con un efecto dependiente de la dosis sobre el riesgo de colitis inmunomediada. ^{[ 11 ]}

Los factores de riesgo para la colitis mediada por el sistema inmunitario incluyen la raza caucásica , el tratamiento con un régimen basado en anti-CTLA4, el melanoma como tipo de cáncer, ^{[ 3 ]} el uso de medicamentos antiinflamatorios no esteroideos (AINE), ^{[ 8 ]} y un historial previo de colitis inducida por inhibidores de puntos de control.

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