Epelsiban

Epelsiban ( DCI Nombre Internacional No Propietario , ^{[ 1 ]} USAN Nombre Adoptado en Estados Unidos , ^{[ 2 ]} nombre en clave GSK-557,296-B ) es un fármaco biodisponible por vía oral y de acción periférica selectiva que actúa como un antagonista selectivo y potente del receptor de oxitocina ( Ki ₌ 0,13 nM). ^{[ 3 ] [ 4 ]} Fue desarrollado inicialmente por GlaxoSmithKline (GSK) para el tratamiento de la eyaculación precoz en hombres ^{[ 5 ] [ 6 ]} y posteriormente como agente para mejorar la implantación de embriones o blastocistos en mujeres sometidas a transferencia de embriones o blastocistos asociada a la fertilización in vitro ( FIV ), ^{[ 7 ]} y también se investigó su uso en el tratamiento de la adenomiosis . ^{[ 8 ]} 

El cribado de la colección de compuestos de GSK y diversas bibliotecas identificó 2,5-dicetopiperazinas (2,5-DKP), ejemplificadas por 1 , como antagonistas novedosos y selectivos del receptor de oxitocina humano (OTR). El compuesto principal, 1 , mostró una potencia de Ki = 300 nM como una mezcla de isómeros en la cadena lateral amida. Los estudios iniciales de relación estructura-actividad (SAR) condujeron a la 2,5-DKP 2 (Ki = 4 nM), semirrígida y quiralmente pura , con sustituyentes dispuestos en cis en C-3 y C-6 y la configuración de cadena lateral R en C-7. Se demostró que la actividad óptima se encuentra en la serie (3R, 6R, 7R) (p. ej., 2 , 3 ) y se prefirió un grupo indanilo en C-3, mientras que en C-6, se demostró que un alquilo ramificado de 4 carbonos era óptimo. ^{[ 4 ]}

La serie (3 R , 6 R , 7 R ) 2 , 3 mostró niveles muy buenos de selectividad con respecto a los receptores de vasopresina . Sin embargo, aunque todos los isómeros (3 R , 6 R , 7 R ) de los 2,5-DKP arílicos monosustituidos con una amplia gama de funcionalidades diferentes tenían niveles de potencia igualmente altos, todos tenían baja biodisponibilidad en la rata. La optimización del perfil farmacocinético (PK) de esta plantilla se logró mediante un diseño basado en propiedades utilizando una estimación de la absorción oral humana (EHOA) que centró la SAR en 2,5-DKP con pequeños anillos aromáticos exocíclicos combinados con amidas pequeñas. ^{[ 4 ]} Esto dio como resultado la 2',4'-difluoro dimetilamida 3 que logró una buena biodisponibilidad oral en la rata (53%) y el perro (51%) mientras mantenía una buena potencia antagonista de la oxitocina (Ki = 0,63 nM) y una selectividad >1000 veces relativa a los receptores de vasopresina V1A, V2, V1B humanos. La introducción de heterociclos polares para mejorar la solubilidad y el perfil enzimático del citocromo P450 humano (Cyp450) de 3 utilizando la depuración intrínseca en microsomas para impulsar las mejoras en el perfil farmacocinético de este último condujo a la 2',6'-dimetil-3'-piridil morfolina amida Epelsiban.

Los datos de inhibición de unión in vitro mostraron que Epelsiban es un antagonista de la oxitocina no peptídico altamente potente y selectivo con una potencia subnamomolar en el receptor de oxitocina humano (hOTR) Ki = 0,13 nM y con una selectividad >50000 veces, >63000 veces y >31000 veces sobre los receptores de vasopresina humanos V1a, V1b y V2. También es 100 veces más potente en el hOTR que atosibán (un antagonista de la oxitocina peptídico intravenoso comercializado) y es 5 veces más potente contra el hOTR, y más selectivo contra los receptores de vasopresina humanos, especialmente V2, que retosiban . Se demostró una alta potencia antagonista de la oxitocina in vivo en el modelo de rata anestesiada, donde se provocaron contracciones uterinas mediante la administración intravenosa de oxitocina y se midió la reducción de la contractilidad uterina después de administraciones intravenosas posteriores de dosis crecientes de Epelsiban, que dieron una IC50 de 192 nM.

Epelsiban tiene un buen perfil de Cyp450 sin inhibición significativa IC50 > 100 μM junto con la ausencia de inhibición dependiente del tiempo observada contra las cinco isoenzimas Cyp450 (1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 3A4 DEF, 3A4 7BQ). Además, Epelsiban tiene un aclaramiento intrínseco bajo en las cuatro especies (rata, perro, mono cynomolgus, humano), un buen perfil PK en la rata con una biodisponibilidad del 55%, exposición oral y biodisponibilidad en el mono cynomolgus comparables a retosiban, y buena solubilidad acuosa (33  mg/ml como sal de besilato).

Se investigó el papel potencial de epelsiban en la hiperplasia prostática benigna, también llamada agrandamiento de la próstata. ^{[ 9 ]} El tratamiento con oxitocina induce el agrandamiento de la próstata en ratones y produce contracciones de la próstata a través de su receptor específico. ^{[ 10 ]} Las concentraciones de oxitocina están elevadas en el tejido prostático de pacientes con hiperplasia prostática benigna. Se descubrió que epelsiban inhibe el efecto contráctil de la oxitocina en el tejido prostático humano a través de sus receptores específicos de oxitocina de manera dependiente de la concentración. ^{[ 9 ]} lo que sugiere un papel potencial en el tratamiento de la hiperplasia prostática benigna.

El antagonista selectivo Epelsiban fue diseñado para actuar sobre los receptores periféricos de oxitocina humanos y no atravesar fácilmente la barrera hematoencefálica . ^{[ 4 ]} Sin embargo, se descubrió que Epelsiban inhibía los receptores de oxitocina cerebrales que median la eyaculación, cuando se administraba intraventricularmente a roedores. ^{[ 5 ]} Como era de esperar, a pesar de este éxito logrado en ratones, la administración oral de epelsiban en humanos a dosis de 50 o 150  mg no ha mostrado resultados satisfactorios en un ensayo doble ciego controlado con placebo. ^{[ 6 ]} Esto sugirió que un antagonista del receptor de oxitocina que penetrara el sistema nervioso central (SNC) mostraría un efecto sobre la eyaculación cuando se administrara sistémicamente. Esto se ha logrado con cligosiban , que tiene una buena penetración en el SNC. ^{[ 11 ]} Epelsiban también se investigó como agente para mejorar la implantación de embriones o blastocistos en mujeres sometidas a transferencia de embriones o blastocistos asociada con fertilización in vitro (FIV). ^{[ 7 ]} y para su uso en el tratamiento de la adenomiosis. ^{[ 8 ]} Sin embargo, el desarrollo de epelsiban para la adenomiosis se interrumpió en diciembre de 2016 por razones estratégicas y no por ningún problema de seguridad.

En la evaluación de la colección de compuestos de GSK y diversas bibliotecas, un factor clave fue seleccionar una plantilla con altos niveles de selectividad sobre los tres receptores de vasopresina, estructuralmente similares al receptor de oxitocina. Además, todas las plantillas se evaluaron mediante perfiles in silico y las adecuadas se analizaron in vitro para predecir su penetración en el sistema nervioso central (SNC). Esto permitió reducir el riesgo de seleccionar plantillas que atravesaran la barrera hematoencefálica y, por lo tanto, bloquearan los efectos centrales de la oxitocina tanto en el feto como en la madre. De esta manera, se identificó el pequeño andamiaje homoquiral 2,5-DKP, con conformación restringida, como la plantilla preferida, lo que condujo al éxito en el diseño y desarrollo de Epelsiban, un antagonista periférico de la oxitocina altamente potente, selectivo y de administración oral, como candidato clínico.

• antagonista del receptor de oxitocina
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• Atosibán
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