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Síntesis enantioselectiva

En la reacción de dihidroxilación de Sharpless, la quiralidad del producto se puede controlar mediante la mezcla AD utilizada. Este es un ejemplo de síntesis enantioselectiva me...

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En la reacción de dihidroxilación de Sharpless, la quiralidad del producto se puede controlar mediante la mezcla AD utilizada. Este es un ejemplo de síntesis enantioselectiva mediante inducción asimétrica . Clave: R L = Sustituyente más grande; R M = Sustituyente de tamaño medio; R S = Sustituyente más pequeño.
Dos enantiómeros de un aminoácido alfa genérico
  Grupo R

La síntesis enantioselectiva , también llamada síntesis asimétrica , [ 1 ] es una forma de síntesis química . La define la IUPAC como "una reacción química (o secuencia de reacciones) en la que se forman uno o más elementos nuevos de quiralidad en una molécula de sustrato y que produce productos estereoisoméricos ( enantioméricos o diastereoméricos ) en cantidades desiguales ". [ 2 ]

En términos más sencillos, se trata de la síntesis de un compuesto mediante un método que favorece la formación de un enantiómero o diastereómero específico. Los enantiómeros son estereoisómeros que presentan configuraciones opuestas en cada centro quiral. Los diastereómeros son estereoisómeros que difieren en uno o más centros quirales.

La síntesis enantioselectiva es un proceso clave en la química moderna y es particularmente importante en el campo de los productos farmacéuticos , ya que los diferentes enantiómeros o diastereómeros de una molécula a menudo tienen diferente actividad biológica .

Descripción general

Perfil energético de una reacción de adición enantioselectiva.

Muchos de los componentes básicos de los sistemas biológicos, como los azúcares y los aminoácidos, se producen exclusivamente como un enantiómero . Como resultado, los sistemas vivos poseen un alto grado de quiralidad química y a menudo reaccionan de manera diferente con los distintos enantiómeros de un compuesto dado. Algunos ejemplos de esta selectividad son:

Por ello, la síntesis enantioselectiva es de gran importancia, pero también puede ser difícil de lograr. Los enantiómeros poseen entalpías y entropías idénticas y, por lo tanto, deberían producirse en cantidades iguales mediante un proceso no dirigido, lo que daría lugar a una mezcla racémica . La síntesis enantioselectiva puede lograrse utilizando una característica quiral que favorece la formación de un enantiómero sobre otro a través de interacciones en el estado de transición . Este sesgo se conoce como inducción asimétrica y puede involucrar características quirales en el sustrato , el reactivo , el catalizador o el entorno [ 9 ] y funciona haciendo que la energía de activación requerida para formar un enantiómero sea menor que la del enantiómero opuesto. [ 10 ]

La enantioselectividad se determina generalmente por las velocidades relativas de una etapa de diferenciación enantiomérica: el punto en el que un reactivo puede convertirse en cualquiera de dos productos enantioméricos. La constante de velocidad , k , de una reacción es función de la energía de activación de la reacción, a veces denominada barrera de energía , y depende de la temperatura. Utilizando la energía libre de Gibbs de la barrera de energía, ΔG * , se deduce que las velocidades relativas para resultados estereoquímicos opuestos a una temperatura dada, T , son:

k1k2=10ΔΔGRAMO∗T×1,98×2.3{\displaystyle {\frac {k_{1}}{k_{2}}}=10^{\frac {\Delta \Delta G^{*}}{T\times 1.98\times 2.3}}}

Esta dependencia de la temperatura implica que la diferencia de velocidad, y por lo tanto la enantioselectividad, es mayor a temperaturas más bajas. En consecuencia, incluso pequeñas diferencias en la barrera de energía pueden tener un efecto notable.

Aproches

Catálisis enantioselectiva

La catálisis enantioselectiva (conocida tradicionalmente como "catálisis asimétrica") se realiza utilizando catalizadores quirales , que suelen ser complejos de coordinación quirales . La catálisis es eficaz para un rango más amplio de transformaciones que cualquier otro método de síntesis enantioselectiva. Los catalizadores metálicos quirales se vuelven quirales casi invariablemente mediante el uso de ligandos quirales , pero es posible generar complejos quirales en el metal compuestos enteramente de ligandos aquirales . [ 11 ] [ 12 ] [ 13 ] La mayoría de los catalizadores enantioselectivos son eficaces a bajas relaciones sustrato/catalizador. [ 14 ] [ 15 ] Dada su alta eficiencia, a menudo son adecuados para la síntesis a escala industrial, incluso con catalizadores costosos. [ 16 ] Un ejemplo versátil de síntesis enantioselectiva es la hidrogenación asimétrica , que se utiliza para reducir una amplia variedad de grupos funcionales .

El diseño de nuevos catalizadores está dominado por el desarrollo de nuevas clases de ligandos . Ciertos ligandos, a menudo denominados " ligandos privilegiados ", son eficaces en una amplia gama de reacciones; ejemplos de ello son BINOL , Salen y BOX . La mayoría de los catalizadores son eficaces solo para un tipo de reacción asimétrica. Por ejemplo, la hidrogenación asimétrica de Noyori con BINAP/Ru requiere una β-cetona, aunque otro catalizador, BINAP/diamina-Ru, amplía el alcance a α,β- alquenos y compuestos aromáticos .

Auxiliares quirales

Un auxiliar quiral es un compuesto orgánico que se acopla al material de partida para formar un nuevo compuesto que luego puede experimentar reacciones diastereoselectivas mediante inducción asimétrica intramolecular. [ 17 ] [ 18 ] Al final de la reacción, el auxiliar se elimina en condiciones que no provoquen racemización del producto. [ 19 ] Generalmente, se recupera para su uso posterior.

Los auxiliares quirales deben utilizarse en cantidades estequiométricas para ser efectivos y requieren pasos sintéticos adicionales para su adición y eliminación. Sin embargo, en algunos casos, la única metodología estereoselectiva disponible se basa en auxiliares quirales, y estas reacciones tienden a ser versátiles y estar muy bien estudiadas, lo que permite un acceso más eficiente en tiempo a productos enantioméricamente puros. [ 18 ] Además, los productos de las reacciones dirigidas por auxiliares son diastereómeros , lo que permite su fácil separación mediante métodos como la cromatografía en columna o la cristalización.

Biocatálisis

La biocatálisis utiliza compuestos biológicos, desde enzimas aisladas hasta células vivas, para realizar transformaciones químicas. [ 20 ] [ 21 ] Las ventajas de estos reactivos incluyen valores de ee muy altos y especificidad del reactivo, así como condiciones de operación suaves y bajo impacto ambiental . Los biocatalizadores se utilizan más comúnmente en la industria que en la investigación académica; [ 22 ] por ejemplo en la producción de estatinas . [ 23 ] Sin embargo, la alta especificidad del reactivo puede ser un problema, ya que a menudo requiere que se examine una amplia gama de biocatalizadores antes de encontrar un reactivo eficaz.

Organocatálisis enantioselectiva

La organocatálisis se refiere a una forma de catálisis , donde la velocidad de una reacción química aumenta por un compuesto orgánico que consta de carbono , hidrógeno , azufre y otros elementos no metálicos. [ 24 ] [ 25 ] Cuando el organocatalizador es quiral , se puede lograr la síntesis enantioselectiva; [ 26 ] [ 27 ] por ejemplo, varias reacciones de formación de enlaces carbono-carbono se vuelven enantioselectivas en presencia de prolina , siendo la reacción aldólica un ejemplo principal. [ 28 ] La organocatálisis a menudo emplea compuestos naturales y aminas secundarias como catalizadores quirales; [ 29 ] estos son económicos y respetuosos con el medio ambiente , ya que no hay metales involucrados.

Síntesis de la reserva quiral

La síntesis de grupos quirales es uno de los métodos más sencillos y antiguos para la síntesis enantioselectiva. Un material de partida quiral fácilmente disponible se manipula mediante reacciones sucesivas, a menudo utilizando reactivos aquirales, para obtener la molécula objetivo deseada. Esto puede cumplir los criterios de síntesis enantioselectiva cuando se crea una nueva especie quiral, como en una reacción S N 2 .

La síntesis de grupos quirales resulta especialmente atractiva para moléculas objetivo con una quiralidad similar a la de un componente básico natural relativamente económico, como un azúcar o un aminoácido . Sin embargo, el número de reacciones posibles que puede experimentar la molécula es limitado y pueden ser necesarias rutas sintéticas complejas (por ejemplo, la síntesis total de oseltamivir ). Este método también requiere una cantidad estequiométrica del material de partida enantiopuro , que puede resultar costoso si no se encuentra en la naturaleza.

Separación y análisis de enantiómeros

Los dos enantiómeros de una molécula poseen muchas de las mismas propiedades físicas (por ejemplo, punto de fusión , punto de ebullición , polaridad , etc.) y, por lo tanto, se comportan de manera idéntica entre sí. En consecuencia, migrarán con un Rf idéntico en cromatografía de capa fina y tendrán tiempos de retención idénticos en HPLC y GC . Sus espectros de RMN e IR son idénticos.

Esto puede dificultar enormemente la determinación de si un proceso ha producido un único enantiómero (y, lo que es crucial, cuál es), así como la separación de enantiómeros en una reacción que no ha sido 100% enantioselectiva. Afortunadamente, los enantiómeros se comportan de manera diferente en presencia de otros materiales quirales, lo que puede aprovecharse para su separación y análisis.

Los enantiómeros no migran de forma idéntica en medios cromatográficos quirales, como el cuarzo o los medios estándar modificados quiralmente. Esto constituye la base de la cromatografía en columna quiral , que puede utilizarse a pequeña escala para permitir el análisis mediante GC y HPLC , o a gran escala para separar materiales quiralmente impuros. Sin embargo, este proceso puede requerir una gran cantidad de material de relleno quiral, lo que puede resultar costoso. Una alternativa común es utilizar un agente derivatizante quiral para convertir los enantiómeros en diastereómeros, de forma similar a como se hace con los auxiliares quirales. Estos tienen propiedades físicas diferentes y, por lo tanto, pueden separarse y analizarse mediante métodos convencionales. En la espectroscopia de RMN de estereoisómeros se utilizan agentes derivatizantes quirales especiales conocidos como "agentes de resolución quiral" , que normalmente implican la coordinación con complejos de europio quirales como Eu(fod) ₃ y Eu(hfc) ₃ .

La separación y el análisis de los enantiómeros componentes de fármacos racémicos o sustancias farmacéuticas se denominan análisis quiral [ 30 ] o análisis enantioselectivo . La técnica más utilizada para llevar a cabo el análisis quiral implica procedimientos de ciencia de la separación, específicamente métodos cromatográficos quirales [ 31 ] .

El exceso enantiomérico de una sustancia también puede determinarse mediante ciertos métodos ópticos. El método más antiguo consiste en utilizar un polarímetro para comparar el grado de rotación óptica del producto con el de un patrón de composición conocida. Asimismo, es posible realizar espectroscopia ultravioleta-visible de estereoisómeros aprovechando el efecto Cotton .

Una de las formas más precisas de determinar la quiralidad de un compuesto es determinar su configuración absoluta mediante cristalografía de rayos X. Sin embargo, este es un proceso laborioso que requiere el cultivo de un monocristal adecuado.

Historia

Origen (1815–1905)

En 1815, el físico francés Jean-Baptiste Biot demostró que ciertas sustancias químicas podían rotar el plano de un haz de luz polarizada, una propiedad llamada actividad óptica . [ 32 ] La naturaleza de esta propiedad permaneció un misterio hasta 1848, cuando Louis Pasteur propuso que tenía una base molecular originada por alguna forma de disimetría , [ 33 ] [ 34 ] siendo Lord Kelvin quien acuñó el término quiralidad un año después. [ 35 ] El origen de la quiralidad en sí fue finalmente descrito en 1874, cuando Jacobus Henricus van 't Hoff y Joseph Le Bel propusieron independientemente la geometría tetraédrica del carbono. [ 36 ] [ 37 ] Los modelos estructurales anteriores a este trabajo habían sido bidimensionales, y van 't Hoff y Le Bel teorizaron que la disposición de los grupos alrededor de este tetraedro podría dictar la actividad óptica del compuesto resultante a través de lo que se conoció como la regla de Le Bel-van 't Hoff .  

Descarboxilación enantioselectiva del ácido 2-etil-2-metilmalónico catalizada por brucina de Marckwald , que da como resultado un ligero exceso de la forma levógira del producto ácido 2-metilbutírico. [ 38 ]

En 1894, Hermann Emil Fischer describió el concepto de inducción asimétrica ; [ 39 ] en el que atribuyó correctamente la formación selectiva de D -glucosa por las plantas a la influencia de sustancias ópticamente activas dentro de la clorofila. Fischer también realizó con éxito lo que hoy se consideraría el primer ejemplo de síntesis enantioselectiva, al alargar enantioselectivamente azúcares mediante un proceso que eventualmente se convertiría en la síntesis de Kiliani-Fischer . [ 40 ]

La brucina, un producto natural alcaloide relacionado con la estricnina , fue utilizada con éxito como organocatalizador por Marckwald en 1904. [ 38 ]

La primera síntesis química enantioselectiva se atribuye con mayor frecuencia a Willy Marckwald , de la Universidad de Berlín , por una descarboxilación enantioselectiva del ácido 2-etil-2-metilmalónico catalizada por brucina , reportada en 1904. [ 38 ] [ 41 ] Se produjo un ligero exceso de la forma levógira del producto de la reacción, el ácido 2-metilbutírico; dado que este producto también es un producto natural —por ejemplo, como una cadena lateral de la lovastatina formada por su dicétido sintasa (LovF) durante su biosíntesis [ 42 ] —este resultado constituye la primera síntesis total registrada con enantioselectividad, así como otras primicias (como señala Koskinen, primer "ejemplo de catálisis asimétrica , selección enantiotópica y organocatálisis "). [ 38 ] Esta observación también tiene importancia histórica, ya que en ese momento la síntesis enantioselectiva solo podía entenderse en términos de vitalismo . En ese momento, muchos químicos prominentes, como Jöns Jacob Berzelius, sostenían que los compuestos naturales y artificiales eran fundamentalmente diferentes y que la quiralidad era simplemente una manifestación de la "fuerza vital" que solo podía existir en los compuestos naturales. [ 43 ] A diferencia de Fischer, Marckwald había realizado una reacción enantioselectiva sobre un material de partida aquiral y no natural , aunque con un organocatalizador quiral (como ahora entendemos esta química). [ 38 ] [ 44 ] [ 45 ]

Primeros trabajos (1905–1965)

El desarrollo de la síntesis enantioselectiva fue inicialmente lento, debido en gran parte a la limitada gama de técnicas disponibles para su separación y análisis. Los diastereómeros poseen propiedades físicas diferentes, lo que permite su separación por medios convencionales; sin embargo, en aquel entonces, los enantiómeros solo podían separarse mediante resolución espontánea (donde se separan al cristalizar) o resolución cinética (donde se destruye selectivamente un enantiómero). La única herramienta para analizar los enantiómeros era la actividad óptica mediante un polarímetro , un método que no proporciona datos estructurales.

No fue hasta la década de 1950 que realmente comenzaron los avances importantes. Impulsados ​​en parte por químicos como RB Woodward y Vladimir Prelog, pero también por el desarrollo de nuevas técnicas. La primera de ellas fue la cristalografía de rayos X , que Johannes Bijvoet utilizó para determinar la configuración absoluta de un compuesto orgánico en 1951. [ 46 ] La cromatografía quiral fue introducida un año después por Dalgliesh, quien utilizó cromatografía en papel para separar aminoácidos quirales. [ 47 ] Aunque Dalgliesh no fue el primero en observar tales separaciones, atribuyó correctamente la separación de enantiómeros a la retención diferencial por la celulosa quiral. Esto se amplió en 1960, cuando Klem y Reed informaron por primera vez sobre el uso de gel de sílice modificado quiralmente para la separación quiral por HPLC . [ 48 ]

Los dos enantiómeros de la talidomida: Izquierda: ( S )-talidomida Derecha: ( R )-talidomida

Talidomida

Si bien se sabía que los diferentes enantiómeros de un fármaco podían tener actividades distintas, gracias a los importantes trabajos iniciales de Arthur Robertson Cushny , [ 49 ] [ 50 ] esto no se tuvo en cuenta en el diseño y las pruebas iniciales de los fármacos. Sin embargo, tras el desastre de la talidomida, el desarrollo y la autorización de medicamentos cambiaron drásticamente.

Sintetizada por primera vez en 1953, la talidomida se prescribió ampliamente para las náuseas matutinas entre 1957 y 1962, pero pronto se descubrió que era gravemente teratogénica , [ 51 ] causando finalmente defectos de nacimiento en más de 10 000 bebés. El desastre impulsó a muchos países a introducir normas más estrictas para las pruebas y la autorización de medicamentos, como la Enmienda Kefauver-Harris (EE. UU.) y la Directiva 65/65/CEE1 (UE).

Las primeras investigaciones sobre el mecanismo teratogénico, realizadas con ratones, sugirieron que un enantiómero de la talidomida era teratogénico, mientras que el otro poseía toda la actividad terapéutica. Posteriormente se demostró que esta teoría era incorrecta y ha sido superada por un conjunto de investigaciones. [ 52 ] Sin embargo, puso de relieve la importancia de la quiralidad en el diseño de fármacos, lo que impulsó una mayor investigación sobre la síntesis enantioselectiva.

Era moderna (desde 1965)

Las reglas de prioridad de Cahn-Ingold-Prelog (a menudo abreviadas como el sistema CIP ) se publicaron por primera vez en 1966, lo que permitió describir los enantiómeros de forma más fácil y precisa. [ 53 ] [ 54 ] Ese mismo año se logró la primera separación enantiomérica exitosa mediante cromatografía de gases [ 55 ], un avance importante ya que la tecnología era de uso común en ese momento.

La síntesis enantioselectiva catalizada por metales fue iniciada por William S. Knowles , Ryōji Noyori y K. Barry Sharpless , quienes recibieron el Premio Nobel de Química en 2001. Knowles y Noyori comenzaron con el desarrollo de la hidrogenación asimétrica , que desarrollaron de forma independiente en 1968. Knowles reemplazó los ligandos de trifenilfosfina aquirales del catalizador de Wilkinson por ligandos de fosfina quirales . Este catalizador experimental se empleó en una hidrogenación asimétrica con un modesto exceso enantiomérico del 15 % . Knowles también fue el primero en aplicar la catálisis metálica enantioselectiva a la síntesis a escala industrial; mientras trabajaba para la empresa Monsanto , desarrolló una etapa de hidrogenación enantioselectiva para la producción de L-DOPA , utilizando el ligando DIPAMP . [ 56 ] [ 57 ] [ 58 ]

Noyori diseñó un complejo de cobre utilizando un ligando de base de Schiff quiral , que empleó para la ciclopropanación metal-carbenoide del estireno . [ 59 ] Al igual que los hallazgos de Knowles, los resultados de Noyori para el exceso enantiomérico de este ligando de primera generación fueron decepcionantemente bajos: 6 %. Sin embargo, la investigación continua condujo finalmente al desarrollo de la reacción de hidrogenación asimétrica de Noyori .

La oximinación de Sharpless

Sharpless complementó estas reacciones de reducción desarrollando una gama de oxidaciones asimétricas ( epoxidación de Sharpless , [ 60 ] dihidroxilación asimétrica de Sharpless , [ 61 ] oxiaminación de Sharpless [ 62 ] ) durante las décadas de 1970 y 1980. La reacción de oxiaminación asimétrica, utilizando tetróxido de osmio , fue la más temprana.

Durante el mismo período, se desarrollaron métodos para permitir el análisis de compuestos quirales mediante RMN ; ya sea utilizando agentes derivatizantes quirales, como el ácido de Mosher , [ 63 ] o reactivos de desplazamiento basados ​​en europio , de los cuales Eu(DPM) 3 fue el primero. [ 64 ]

Los auxiliares quirales fueron introducidos por EJ Corey en 1978 [ 65 ] y ocuparon un lugar destacado en el trabajo de Dieter Enders . Casi al mismo tiempo se desarrolló la organocatálisis enantioselectiva, con trabajos pioneros que incluyen la reacción de Hajos-Parrish-Eder-Sauer-Wiechert . Las reacciones enantioselectivas catalizadas por enzimas se hicieron cada vez más comunes durante la década de 1980, [ 66 ] particularmente en la industria, [ 67 ] con aplicaciones que incluyen la hidrólisis asimétrica de ésteres con esterasa de hígado de cerdo . La tecnología emergente de ingeniería genética ha permitido la adaptación de enzimas a procesos específicos, lo que permite un mayor rango de transformaciones selectivas. Por ejemplo, en la hidrogenación asimétrica de precursores de estatinas . [ 23 ]

Véase también

Referencias

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