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Herencia epigenética transgeneracional

Herencia "intergeneracional" frente a herencia "transgeneracional" La herencia epigenética transgeneracional (TgEI) es la transmisión propuesta de marcadores y modificaciones ep...

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Herencia "intergeneracional" frente a herencia "transgeneracional"

La herencia epigenética transgeneracional (TgEI) es la transmisión propuesta de marcadores y modificaciones epigenéticas de una generación a múltiples generaciones subsiguientes sin alterar la estructura primaria del ADN . [ 1 ] Por lo tanto, la regulación de los genes mediante mecanismos epigenéticos puede ser heredable; la cantidad de transcritos y proteínas producidas puede verse alterada por cambios epigenéticos heredados. Sin embargo, para que las marcas epigenéticas sean heredables, deben estar presentes en los gametos de los animales, pero dado que las plantas carecen de una línea germinal definida y pueden propagarse, las marcas epigenéticas en cualquier tejido pueden ser heredables. [ 2 ]

La herencia de marcas epigenéticas en la generación inmediata se denomina herencia intergeneracional . [ 3 ] [ 4 ] [ 5 ] [ 6 ] En ratones macho, la señal epigenética se mantiene a través de la generación F1. [ 7 ] El término " herencia multigeneracional " se aplica a dos conceptos distintos en la literatura: funciona como una categoría general que abarca tanto los fenómenos intergeneracionales (1-2 generaciones) como transgeneracionales (3+ generaciones) [ 4 ] , y también define un modelo de herencia específico en el que la generación parental y toda la descendencia sucesiva están expuestas directamente a un factor ambiental [ 3 ] . En ratones hembra, la señal epigenética se mantiene a través de la generación F2 como resultado de la exposición de la línea germinal en el útero. [ 7 ] Muchas señales epigenéticas se pierden más allá de la generación F2/F3 y ya no se heredan, porque las generaciones subsiguientes no estuvieron expuestas al mismo ambiente que las generaciones parentales. [ 6 ] Las señales que se mantienen más allá de la generación F2/F3 se denominan herencia epigenética transgeneracional (TEI), porque los estímulos ambientales iniciales dieron lugar a la herencia de modificaciones epigenéticas. [ 8 ] Existen varios mecanismos de TEI que han demostrado afectar la reprogramación de la línea germinal, como los aumentos transgeneracionales en la susceptibilidad a enfermedades, mutaciones y herencia del estrés. Durante la reprogramación de la línea germinal y la embriogénesis temprana en ratones, las marcas de metilación se eliminan para permitir que comience el desarrollo, pero la marca de metilación se convierte en hidroximetilcitosina para que sea reconocida y metilada una vez que esa área del genoma ya no se utilice, [ 9 ] lo que sirve como memoria para esa marca de TEI. Por lo tanto, en condiciones de laboratorio, las marcas de metilación heredadas se eliminan y restauran para asegurar que la TEI siga ocurriendo. Sin embargo, la observación de la TEI en poblaciones silvestres aún está en sus inicios, ya que los estudios de laboratorio permiten sistemas más manejables. [ 10 ]

Los factores ambientales pueden inducir marcas epigenéticas (etiquetas epigenéticas) para algunos rasgos influenciados epigenéticamente. [ 1 ] Estos pueden incluir, pero no se limitan a, cambios en la temperatura, disponibilidad de recursos, exposición a contaminantes, sustancias químicas y disruptores endocrinos. [ 11 ] La dosis y los niveles de exposición pueden afectar el alcance de la influencia de los factores ambientales sobre el epigenoma y su efecto en las generaciones posteriores. Las marcas epigenéticas pueden dar lugar a una amplia gama de efectos, desde cambios fenotípicos menores hasta enfermedades y trastornos complejos. [ 11 ] Las complejas vías de señalización celular de organismos multicelulares como las plantas y los humanos pueden dificultar enormemente la comprensión de los mecanismos de este proceso hereditario. [ 12 ]

Categorías epigenéticas

Existen mecanismos mediante los cuales la exposición a factores ambientales induce cambios epigenéticos al afectar la regulación y la expresión génica. Se conocen cuatro categorías generales de modificación epigenética.

  1. bucles metabólicos autosostenibles, en los que un producto de ARNm o proteína de un gen estimula la transcripción del gen; por ejemplo, el gen Wor1 en Candida albicans ;
  2. Plantilla estructural: las estructuras se replican utilizando una plantilla o estructura base del progenitor. Esto puede incluir, entre otras cosas, la orientación y la arquitectura de las estructuras del citoesqueleto, los cilios y los flagelos. Los ciliados son un buen ejemplo de este tipo de modificación. En un experimento realizado por Beisson y Sonneborn en 1985, se demostró en Paramecium que si se extraía e invertía una sección de cilios, la descendencia de ese Paramecium también mostraría la estructura de cilios modificada durante varias generaciones. [ 13 ] Otro ejemplo se observa en los priones , proteínas especiales capaces de cambiar la estructura de las proteínas normales para que coincidan con la suya. Los priones se utilizan a sí mismos como plantilla y luego editan el plegamiento de las proteínas normales para que coincida con su propio patrón de plegamiento. Los cambios en el plegamiento de la proteína dan como resultado una alteración en la función de la proteína normal. Esta transmisión de programación también puede alterar la cromatina y las histonas del ADN y puede transmitirse a través del citosol de progenitor a descendencia durante la meiosis. [ 13 ]
  3. Modificaciones de histonas en las que se regula la estructura de la cromatina y su estado transcripcional. El ADN se enrolla en un complejo ADN-proteína llamado cromatina en el núcleo de las células eucariotas. [ 14 ] La cromatina consta de ADN y nucleosomas que se unen para formar un octámero de histonas. [ 15 ] Los extremos N y C de las proteínas histonas se modifican postraduccionalmente mediante la eliminación o adición de grupos acetilo (acetilación), fosfato (fosforilación), metilo (metilación), ubiquitina (ubiquitinación) y modificadores similares a la ubiquitina (SUMOilación). [ 14 ] Las modificaciones de histonas pueden ser señales epigenéticas transgeneracionales. Por ejemplo, la trimetilación de la histona H3K4 (H34me3) y una red de genes del metabolismo lipídico interactúan para aumentar la respuesta de transcripción a los efectos obesogénicos de TEI. [ 16 ] TEI también puede observarse en embriones de Drosophila a través de la exposición al estrés térmico durante generaciones. [ 7 ] El estrés térmico inducido resultó en la fosforilación de ATF-2 (dATF-2), que es necesaria para el ensamblaje de la heterocromatina. [ 17 ] Este evento epigenético se mantuvo durante varias generaciones, pero con el tiempo dATF-2 volvió a su estado normal. [ 17 ]
  4. ARN no codificantes y codificantes en los que varias clases de ARN están implicadas en TEI a través de los depósitos maternos de ARNm, la traducción de ARNm (miRNA) y pequeñas cadenas de ARN que interfieren con la transcripción (piRNA y siRNA) a través de vías de interferencia de ARN (RNAi). [ 6 ] Ha habido un aumento en los estudios que informan contribuciones de ARN no codificantes a TEI. Por ejemplo, miRNA alterado en ratones con trauma temprano. [ 18 ] Ratones con trauma temprano con separación materna impredecible y estrés materno (MSUS) se utilizaron como modelo para identificar los efectos del miRNA alterado en el esperma. [ 19 ] En ratones MSUS, las respuestas conductuales se vieron afectadas, los niveles de insulina y los niveles de glucosa en sangre disminuyeron. [ 19 ] Cabe destacar que estos efectos fueron más severos en las generaciones F2 y F3. La expresión de miRNA en ratones MSUS se reguló negativamente en el cerebro, el suero y el esperma de la generación F1. [ 19 ] Sin embargo, el miRNA no se alteró en el esperma de la generación F2, y los miRNAs fueron normales en la generación F3. [ 19 ] Esto proporciona evidencia que respalda que las alteraciones iniciales en los miRNAs en el esperma se transfieren a marcas epigenéticas para mantener la transmisión. [ 20 ] En C. elegans , se induce la inanición en la cual la supervivencia depende de los mecanismos de la vía de ARN de interferencia, la represión de microARN y la regulación de ARN pequeños. [ 21 ] Por lo tanto, la memorización de la historia dietética se hereda a través de las generaciones. [ 21 ]

Herencia de marcas epigenéticas

Aunque existen diversas formas de heredar marcadores epigenéticos, la herencia de estos marcadores puede resumirse como la diseminación de información epigenética a través de la línea germinal. [ 22 ] Además, la variación epigenética suele adoptar una de cuatro formas generales, aunque existen otras que aún no se han dilucidado. Actualmente, los bucles de retroalimentación autosostenibles, la creación de plantillas espaciales, el marcado de la cromatina y las vías mediadas por ARN modifican los epigenes de las células individuales. La variación epigenética en organismos multicelulares es endógena o exógena. [ 23 ] La endógena se genera mediante la señalización célula-célula (por ejemplo, durante la diferenciación celular al inicio del desarrollo), mientras que la exógena es una respuesta celular a señales ambientales.

Extracción versus retención

En los organismos de reproducción sexual, gran parte de la modificación epigenética dentro de las células se restablece durante la meiosis (por ejemplo, las marcas en el locus FLC que controlan la vernalización de las plantas), [ 24 ] aunque se ha demostrado que algunas respuestas epigenéticas se conservan (por ejemplo, la metilación de transposones en plantas). [ 24 ] La herencia diferencial de marcas epigenéticas debido a sesgos maternos o paternos subyacentes en los mecanismos de eliminación o retención puede llevar a la atribución de causalidad epigenética a algunos efectos de origen parental en animales [ 25 ] y plantas. [ 26 ]

Reprogramación

En los mamíferos, las marcas epigenéticas se borran durante dos fases del ciclo vital. Primero, justo después de la fecundación y, segundo, en las células germinales primordiales en desarrollo, precursoras de los gametos futuros. [ 27 ] Durante la fecundación, los gametos masculinos y femeninos se unen en diferentes estados del ciclo celular y con diferente configuración del genoma. Las marcas epigenéticas del macho se diluyen rápidamente. Primero, las protaminas asociadas al ADN masculino se reemplazan por histonas del citoplasma femenino , la mayoría de las cuales están acetiladas debido a una mayor abundancia de histonas acetiladas en el citoplasma femenino o a través de la unión preferencial del ADN masculino a las histonas acetiladas. [ 28 ] [ 29 ] Segundo, el ADN masculino se desmetila sistemáticamente en muchos organismos, [ 30 ] [ 31 ] posiblemente a través de la 5-hidroximetilcitosina . Sin embargo, algunas marcas epigenéticas, en particular la metilación del ADN materno, pueden escapar a esta reprogramación, lo que lleva a la impronta parental.

En las células germinales primordiales (CGP) se produce una eliminación más extensa de la información epigenética. Sin embargo, algunos sitios poco frecuentes también pueden eludir la eliminación de la metilación del ADN. [ 32 ] Si las marcas epigenéticas eluden la eliminación durante los eventos de reprogramación cigótica y de las CGP, esto podría permitir la herencia epigenética transgeneracional.

El reconocimiento de la importancia de la programación epigenética para el establecimiento y la fijación de la identidad de la línea celular durante la embriogénesis temprana ha estimulado recientemente el interés en la eliminación artificial de la programación epigenética. [ 33 ] Las manipulaciones epigenéticas pueden permitir la restauración de la totipotencia en células madre o células en general, generalizando así la medicina regenerativa .

Retención

Los mecanismos celulares pueden permitir la cotransmisión de algunas marcas epigenéticas. Durante la replicación, las ADN polimerasas que trabajan en las hebras conductora y rezagada están acopladas por el factor de procesividad del ADN antígeno nuclear de células proliferantes (PCNA), que también se ha implicado en la formación de patrones y la comunicación cruzada de hebras que permite la fidelidad de copia de las marcas epigenéticas. [ 34 ] [ 35 ] El trabajo sobre la fidelidad de copia de la modificación de histonas se ha mantenido en la fase de modelo, pero los primeros esfuerzos sugieren que las modificaciones de las nuevas histonas se basan en las de las antiguas y que las histonas nuevas y antiguas se distribuyen aleatoriamente entre las dos hebras de ADN hijas. [ 36 ] Con respecto a la transferencia a la siguiente generación, muchas marcas se eliminan como se describió anteriormente. Estudios emergentes están encontrando patrones de conservación epigenética a través de las generaciones. Por ejemplo, los satélites centroméricos resisten la desmetilación. [ 37 ] No se conoce el mecanismo responsable de esta conservación, aunque algunas evidencias sugieren que la metilación de las histonas puede contribuir. [ 37 ] [ 38 ] También se identificó la desregulación del momento de metilación del promotor asociada con la desregulación de la expresión génica en el embrión. [ 39 ]

Decadencia

Mientras que la tasa de mutación en un gen dado de 100 bases puede ser de 10⁻⁷ por generación, los epigenes pueden "mutar" varias veces por generación o pueden permanecer fijos durante muchas generaciones. [ 40 ] Esto plantea la pregunta: ¿constituyen los cambios en las frecuencias de los epigenes evolución? Los efectos epigenéticos de rápida desaparición sobre los fenotipos (es decir, que duran menos de tres generaciones) pueden explicar parte de la variación residual en los fenotipos una vez que se tienen en cuenta el genotipo y el ambiente. Sin embargo, distinguir estos efectos a corto plazo de los efectos del ambiente materno en la ontogenia temprana sigue siendo un desafío.

Herencia transitoria versus herencia permanente

La herencia epigenética transgeneracional se puede dividir en dos categorías según su duración y función evolutiva: efectos permanentes y transitorios. [ 4 ]

  • Los efectos transgeneracionales permanentes se mantienen indefinidamente y funcionan principalmente para silenciar epigenéticamente los transposones, los elementos repetitivos y las secuencias de ADN extrañas integradas en el genoma. Debido a que suprimen elementos genómicos estables, estas modificaciones permanentes rara vez evolucionan en respuesta a estímulos ambientales dinámicos. [ 4 ]
  • Los efectos transgeneracionales transitorios suelen ser inducidos por el estrés ambiental y persisten durante un período limitado, generalmente de tres a diez generaciones, antes de revertirse. Estas respuestas transitorias están mediadas por ARN pequeños, metilación del ADN y modificaciones de histonas. Se postula que la reversión de los efectos transitorios es un proceso activo; por ejemplo, los mecanismos de reinicio que involucran la metilación de H3K9 y proteínas cromodominio específicas antagonizan activamente la herencia del silenciamiento de ARN pequeños en organismos modelo como C. elegans , impidiendo que la adaptación ambiental transitoria se convierta en una característica epigenética permanente. [ 4 ]

Ejemplos de TEI

La importancia relativa de la herencia genética y epigenética es objeto de debate. Si bien se han publicado cientos de ejemplos de modificación epigenética de fenotipos, pocos estudios se han realizado fuera del laboratorio. Por lo tanto, no se pueden inferir las interacciones de los genes con el ambiente, a pesar del papel central del ambiente en la selección natural. Múltiples factores epigenéticos pueden influir en el estado de los genes y alterar el estado epigenético. Debido a la naturaleza multivariada de los factores ambientales, a los investigadores les resulta difícil determinar la causa exacta de los cambios epigenéticos fuera del laboratorio. [ 41 ]

En las plantas

Se han publicado estudios sobre la herencia epigenética transgeneracional en plantas desde la década de 1950. [ 42 ] Uno de los ejemplos más antiguos y mejor caracterizados de esto es la paramutación b1 en el maíz. [ 42 ] [ 43 ] [ 44 ] [ 45 ] [ 46 ] [ 47 ] [ 48 ] [ 49 ] El gen b1 codifica un factor de transcripción básico hélice - bucle - hélice que está involucrado en la vía de producción de antocianinas . Cuando el gen b1 se expresa, la planta acumula antocianinas dentro de sus tejidos, lo que lleva a una coloración púrpura de esos tejidos. El alelo BI (de B-Intense) tiene una alta expresión de b1 que resulta en la pigmentación oscura de los tejidos de la vaina y la cáscara, mientras que el alelo B' (pronunciado B-prima) tiene una baja expresión de b1 que resulta en una baja pigmentación en esos tejidos. [ 50 ] Cuando los padres homocigotos BI se cruzan con homocigotos B', la descendencia F1 resultante muestra una pigmentación baja debido al silenciamiento del gen b1. [ 42 ] [ 50 ] Inesperadamente, cuando las plantas F1 se autocruzan, la generación F2 resultante muestra una pigmentación baja y bajos niveles de expresión de b1. Además, cuando cualquier planta F2 (incluidas las que son genéticamente homocigotas para BI) se cruza con homocigotos BI, la descendencia mostrará una pigmentación baja y expresión de b1. [ 42 ] [ 50 ] La falta de individuos con pigmentación oscura en la progenie F2 es un ejemplo de herencia no mendeliana y otras investigaciones han sugerido que el alelo BI se convierte en B' a través de mecanismos epigenéticos. [ 44 ] [ 45 ] Los alelos B' y BI se consideran epialelos porque son idénticos a nivel de secuencia de ADN, pero difieren en el nivel de metilación del ADN , producción de siRNA e interacciones cromosómicas dentro del núcleo. [ 48 ] [ 51 ] [ 47 ] [ 46 ] Además, las plantas presentan defectos en componentes de la vía de metilación del ADN dirigida por ARN.muestran una mayor expresión de b1 en individuos B' similar a la de BI, sin embargo, una vez que se restauran estos componentes, la planta revierte al estado de baja expresión. [ 49 ] [ 52 ] [ 53 ] [ 54 ] Aunque se ha observado una conversión espontánea de BI a B', nunca se ha observado una reversión de B' a BI (verde a púrpura) en más de 50 años y miles de plantas en experimentos tanto de invernadero como de campo. [ 55 ]

También se han reportado ejemplos de herencia epigenética transgeneracional inducida ambientalmente en plantas. En un caso, las plantas de arroz expuestas a tratamientos de simulación de sequía mostraron una mayor tolerancia a la sequía después de 11 generaciones de exposición y propagación por descendencia de una sola semilla, en comparación con las plantas no tratadas con sequía. [ 56 ] Las diferencias en la tolerancia a la sequía se vincularon con cambios direccionales en los niveles de metilación del ADN en todo el genoma, lo que sugiere que los cambios hereditarios inducidos por el estrés en los patrones de metilación del ADN pueden ser importantes en la adaptación a estreses recurrentes. En otro estudio, las plantas expuestas a herbivoría moderada de orugas durante varias generaciones mostraron una mayor resistencia a la herbivoría en generaciones posteriores (medida por la masa seca de la oruga) en comparación con las plantas sin presión de herbívoros. Este aumento en la resistencia a los herbívoros persistió después de una generación de crecimiento sin ninguna exposición a herbívoros, lo que sugiere que la respuesta se transmitió a través de las generaciones. El informe concluyó que los componentes de la vía de metilación del ADN dirigida por ARN están involucrados en el aumento de la resistencia a través de las generaciones. También se ha observado herencia epigenética transgeneracional en plantas poliploides. Se ha demostrado que los triploides híbridos F1 recíprocos genéticamente idénticos presentan efectos epigenéticos transgeneracionales en el desarrollo de semillas F2 viables.

Se ha demostrado en plantas de rábano silvestre ( Raphanus raphanistrum ) que la TEI puede inducirse cuando las plantas se exponen a depredadores como Pieris rapae , la oruga blanca de la col. Las plantas de rábano aumentarán la producción de pelos foliares rígidos y aceite de mostaza tóxico en respuesta a la depredación de la oruga. Estos niveles incrementados también se observarán en la siguiente generación. La disminución de los niveles de depredación también resulta en una disminución de los pelos foliares y las toxinas producidas en la generación actual y las subsiguientes. [ 57 ]

En los animales

Resulta difícil rastrear la TEI en animales debido a la reprogramación genética durante la meiosis y la embriogénesis, especialmente en poblaciones silvestres que no se crían en laboratorio. Es necesario realizar más estudios para documentar mejor la TEI en animales. Sin embargo, existen algunos ejemplos.

Se ha demostrado la herencia epigenética transgeneracional inducida en animales como Daphnia cucullata . Estos diminutos crustáceos desarrollan cascos protectores en su etapa juvenil si se exponen a cairomonas , un tipo de hormona secretada por los depredadores durante su desarrollo fetal. El casco actúa como mecanismo de defensa, disminuyendo la capacidad de los depredadores para capturar a Daphnia ; por lo tanto, la inducción de su presencia reduce la mortalidad. D. cucullata desarrolla un casco pequeño si no hay cairomonas presentes. Sin embargo, dependiendo del nivel de cairomonas del depredador, la longitud del casco casi se duplica. La siguiente generación de Daphnia presenta un tamaño de casco similar. Si los niveles de cairomonas disminuyen o desaparecen, la tercera generación recupera el tamaño original del casco. Estos organismos muestran fenotipos adaptativos que influyen en el fenotipo de las generaciones posteriores. [ 58 ]

El análisis genético del pez de arrecife de coral Acanthochromis polyacanthus ha propuesto la TEI en respuesta al cambio climático. A medida que se produce el cambio climático, la temperatura del agua del océano aumenta. Cuando A. polyacanthus se expone a temperaturas del agua más elevadas, de hasta +3  °C respecto a las temperaturas oceánicas normales, el pez expresa mayores niveles de metilación del ADN en 193 genes, lo que resulta en cambios fenotípicos en la función del consumo de oxígeno, el metabolismo, la respuesta a la insulina, la producción de energía y la angiogénesis. El aumento de la metilación del ADN y sus efectos fenotípicos se transmitieron a múltiples generaciones posteriores. [ 59 ]

Se ha estudiado la posible TEI en cobayas ( Cavia aperea ) exponiendo a los machos a una temperatura ambiente elevada durante dos meses. En el laboratorio, se permitió que los machos se aparearan con la misma hembra antes y después de la exposición al calor para determinar si las altas temperaturas afectaban a la descendencia. Dado que el hígado actúa como órgano termorregulador, se estudiaron muestras de hígado de los cobayas padres (generación F0) y de hígado y testículos de la descendencia masculina (generación F1). Los machos F0 experimentaron una respuesta epigenética inmediata al aumento de temperatura; los niveles de hormonas hepáticas responsables de la termorregulación aumentaron. La generación F1 también mostró una respuesta epigenética metilada diferente en su hígado y testículos, lo que indica que podrían transmitir las marcas epigenéticas a la generación F2. [ 60 ]

En los humanos

Si bien la herencia genética es importante para describir los resultados fenotípicos , no explica por completo por qué la descendencia se parece a sus padres. Además de los genes, la descendencia hereda condiciones ambientales similares establecidas por generaciones anteriores. Un entorno que la descendencia humana suele compartir con su madre durante nueve meses es el útero. Dada la duración de las etapas fetales del desarrollo , el ambiente del útero materno puede tener efectos duraderos en la salud de la descendencia.

Un ejemplo de cómo el ambiente dentro del útero puede afectar la salud de la descendencia es el invierno de hambre holandés de 1944-45 y su efecto causal en las enfermedades hereditarias epigenéticas transgeneracionales inducidas. Durante el invierno de hambre holandés, la descendencia expuesta a condiciones de hambruna durante el tercer trimestre de desarrollo fue más pequeña que la nacida el año anterior a la hambruna. Además, se encontró que la descendencia nacida durante la hambruna y su descendencia posterior tenían un mayor riesgo de enfermedades metabólicas , enfermedades cardiovasculares , intolerancia a la glucosa , diabetes y obesidad en la edad adulta. Los efectos de esta hambruna en el desarrollo duraron hasta dos generaciones. [ 12 ] [ 61 ] El aumento de los factores de riesgo para la salud de las generaciones F1 y F2 durante el invierno de hambre holandés es un fenómeno conocido llamado " programación fetal ", que es causado por la exposición a factores ambientales dañinos en el útero. [ 61 ]

En algunos casos, se ha descubierto que la pérdida de expresión genética que da lugar al síndrome de Prader-Willi o al síndrome de Angelman se debe a cambios epigenéticos (o "epimutaciones") en ambos alelos , en lugar de a una mutación genética . En los 19 casos informativos, las epimutaciones que, junto con la impronta fisiológica y, por lo tanto, el silenciamiento del otro alelo , causaban estos síndromes, se localizaban en un cromosoma con un origen parental y abuelo específico. En concreto, el cromosoma de origen paterno presentaba una marca materna anómala en el SNURF-SNRPN , y esta marca anómala se heredó de la abuela paterna. [ 62 ]

Se ha descubierto que varios tipos de cáncer están influenciados por la epigenética transgeneracional. Se han encontrado epimutaciones en el gen MLH1 en dos individuos con un fenotipo de cáncer colorrectal hereditario no polipósico , y sin ninguna mutación franca de MLH1 que de otro modo cause la enfermedad. Las mismas epimutaciones también se encontraron en los espermatozoides de uno de los individuos, lo que indica el potencial de transmisión a la descendencia. [ 62 ] Además de las epimutaciones en el gen MLH1 , se ha determinado que ciertos tipos de cáncer, como el cáncer de mama , pueden originarse durante las etapas fetales dentro del útero . [ 63 ] Además, la evidencia recopilada en varios estudios que utilizan sistemas modelo (es decir, animales) ha encontrado que la exposición durante las generaciones parentales puede resultar en la herencia multigeneracional y transgeneracional del cáncer de mama. [ 63 ] Más recientemente, los estudios han descubierto una conexión entre la adaptación de las células germinales masculinas a través de las dietas paternas preconcepcionales y la regulación del cáncer de mama en la descendencia en desarrollo. [ 63 ] Más específicamente, los estudios han comenzado a descubrir nuevos datos que subrayan una relación entre la herencia epigenética transgeneracional del cáncer de mama y los componentes alimentarios ancestrales o marcadores asociados , como el peso al nacer. [ 63 ] Mediante el uso de sistemas modelo, como ratones, los estudios han demostrado que la obesidad paterna estimulada en el momento de la concepción puede alterar epigenéticamente la línea germinal paterna. La línea germinal paterna es responsable de regular el peso de sus hijas al nacer y el potencial de que su hija desarrolle cáncer de mama. [ 64 ] Además, se encontró que las modificaciones en el perfil de expresión de miRNA de la línea germinal masculina están acopladas con un peso corporal elevado. [ 64 ] Adicionalmente, la obesidad paterna resultó en un aumento en el porcentaje de descendencia femenina que desarrolló tumores mamarios inducidos por carcinógenos , lo cual es causado por cambios en la expresión de miRNA mamario. [ 64 ]

Aparte de las afecciones relacionadas con el cáncer asociadas con los efectos de la herencia epigenética transgeneracional, la herencia epigenética transgeneracional se ha implicado recientemente en la progresión de la hipertensión arterial pulmonar (HAP). [ 65 ] Estudios recientes han encontrado que la herencia epigenética transgeneracional probablemente esté involucrada en la progresión de la HAP porque las terapias actuales para la HAP no corrigen los fenotipos irregulares asociados con esta enfermedad. [ 65 ] Los tratamientos actuales para la HAP han intentado corregir los síntomas de la HAP con vasodilatadores y protectores antitrombóticos , pero ninguno ha aliviado eficazmente las complicaciones relacionadas con los fenotipos alterados asociados con la HAP. [ 65 ] La incapacidad de los vasodilatadores y protectores antitrombóticos para corregir la HAP sugiere que la progresión de la HAP depende de múltiples variables, lo que probablemente sea consecuencia de la herencia epigenética transgeneracional. [ 65 ] Específicamente, se piensa que la epigenética transgeneracional está vinculada a los cambios fenotípicos asociados con la remodelación vascular . [ 65 ] Por ejemplo, la hipoxia durante la gestación puede inducir alteraciones epigenéticas transgeneracionales que podrían resultar perjudiciales durante las primeras fases del desarrollo fetal y aumentar la posibilidad de desarrollar HAP en la edad adulta. [ 65 ] Aunque los estados hipóxicos podrían inducir la variación epigenética transgeneracional asociada con la HAP, existe una fuerte evidencia que respalda que una variedad de factores de riesgo maternos están vinculados a la progresión final de la HAP. [ 65 ] Dichos factores de riesgo maternos vinculados a la HAP de aparición tardía incluyen disfunción placentaria, hipertensión, obesidad y preeclampsia. [ 65 ] Estos factores de riesgo maternos y los factores de estrés ambiental junto con los cambios epigenéticos transgeneracionales pueden resultar en un daño prolongado a las vías de señalización asociadas con el desarrollo vascular durante las etapas fetales, aumentando así la probabilidad de tener HAP. [ 65 ]

Un estudio ha demostrado que el abuso infantil, definido como "contacto sexual, abuso físico grave y/o negligencia grave", conduce a modificaciones epigenéticas de la expresión del receptor de glucocorticoides. [ 66 ] [ 67 ] La expresión del receptor de glucocorticoides desempeña un papel vital en la actividad del eje hipotalámico-hipofisario-suprarrenal (HPA). Además, experimentos con animales han demostrado que los cambios epigenéticos pueden depender de las interacciones madre-hijo después del nacimiento. [ 68 ] Asimismo, un estudio reciente que investigó las correlaciones entre el estrés materno durante el embarazo y la metilación en adolescentes/sus madres encontró que los hijos de mujeres que sufrieron abuso durante el embarazo tenían más probabilidades de tener genes del receptor de glucocorticoides metilados. [ 69 ] Por lo tanto, los niños con genes del receptor de glucocorticoides metilados experimentan una respuesta alterada al estrés, lo que finalmente conduce a una mayor susceptibilidad a experimentar ansiedad. [ 69 ]

Una revisión de 2026 que evaluó la herencia potencial del trastorno de estrés postraumático (TEPT) entre poblaciones expuestas a la guerra y el genocidio puso de relieve las graves limitaciones de la aplicación de la TEI a cohortes de comportamiento humano. Si bien múltiples estudios informan variaciones en la metilación del ADN en genes relacionados con el estrés (como FKBP5 , NR3C1 , NR3C2 y BDNF ) en padres e hijos expuestos a traumas, los resultados siguen siendo inconsistentes. [ 70 ] Los revisores concluyeron que los estudios observacionales en humanos no pueden establecer de forma definitiva la herencia epigenética genuina ni la causalidad debido a los pequeños tamaños de muestra, los diseños transversales y la incapacidad de aislar adecuadamente la transmisión biológica de los factores de confusión psicosociales, ambientales y culturales compartidos. [ 70 ]

Estudios adicionales que examinan los efectos del dietilestilbestrol (DES), un disruptor endocrino , han encontrado que los nietos (tercera generación) de mujeres expuestas al DES aumentaron significativamente la probabilidad de que sus nietos desarrollen trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH). [ 71 ] Esto se debe a que la exposición de las mujeres a disruptores endocrinos , como el DES, durante la gestación puede estar relacionada con déficits del neurodesarrollo multigeneracionales . [ 71 ] Además, estudios en animales indican que los disruptores endocrinos tienen un profundo impacto en las células germinales y el neurodesarrollo. [ 71 ] Se postula que la causa del impacto multigeneracional del DES es el resultado de procesos biológicos asociados con la reprogramación epigenética de la línea germinal , aunque esto aún no se ha determinado. [ 71 ]

Efectos sobre la aptitud física

La herencia epigenética solo puede afectar la aptitud si altera de manera predecible un rasgo bajo selección. Se ha presentado evidencia de que los estímulos ambientales son agentes importantes en la alteración de los epigenes. Irónicamente, la evolución darwiniana puede actuar sobre estas características adquiridas neolamarckianas, así como sobre los mecanismos celulares que las producen (por ejemplo, genes de metiltransferasa). La herencia epigenética puede conferir una ventaja de aptitud a los organismos que lidian con cambios ambientales en escalas de tiempo intermedias. [ 72 ] Es probable que los cambios de ciclo corto tengan procesos reguladores codificados en el ADN, ya que la probabilidad de que la descendencia necesite responder a cambios múltiples veces durante sus vidas es alta. Por otro lado, la selección natural actuará sobre poblaciones que experimentan cambios en cambios ambientales de ciclo más largo. En estos casos, si la preparación epigenética de la siguiente generación es deletérea para la aptitud durante la mayor parte del intervalo (por ejemplo, información errónea sobre el ambiente), estos genotipos y epigenotipos se perderán. Para ciclos de tiempo intermedios, la probabilidad de que la descendencia se encuentre con un entorno similar es suficientemente alta sin una presión selectiva sustancial sobre los individuos que carecen de una arquitectura genética capaz de responder al entorno. Naturalmente, la duración absoluta de los ciclos ambientales cortos, intermedios y largos dependerá del rasgo, la duración de la memoria epigenética y el tiempo de generación del organismo. Gran parte de la interpretación de los efectos epigenéticos sobre la aptitud se centra en la hipótesis de que los epigenes contribuyen de manera importante a los fenotipos, lo cual aún está por resolverse.

Efectos nocivos

Las marcas epigenéticas heredadas pueden ser importantes para regular componentes clave de la aptitud. En las plantas, por ejemplo, el gen Lcyc en Linaria vulgaris controla la simetría de la flor. Linneo describió por primera vez mutantes con simetría radial, que surgen cuando Lcyc está fuertemente metilado. [ 73 ] Dada la importancia de la forma floral para los polinizadores, [ 74 ] la metilación de los homólogos de Lcyc (por ejemplo, CYCLOIDEA ) puede tener efectos perjudiciales sobre la aptitud de la planta. En animales, numerosos estudios han demostrado que las marcas epigenéticas heredadas pueden aumentar la susceptibilidad a las enfermedades. También se sugiere que las influencias epigenéticas transgeneracionales contribuyen a las enfermedades, especialmente al cáncer, en humanos. [ 75 ] Se ha demostrado que los patrones de metilación tumoral en los promotores de genes se correlacionan positivamente con los antecedentes familiares de cáncer. [ 76 ] Además, la metilación del gen MSH2 se correlaciona con cánceres colorrectales y endometriales de aparición temprana. [ 77 ]

Efectos supuestamente adaptativos

Las semillas experimentalmente desmetiladas del organismo modelo Arabidopsis thaliana tienen una mortalidad significativamente mayor, un crecimiento atrofiado, una floración tardía y una menor fructificación, [ 78 ] lo que indica que los epigenes pueden aumentar la aptitud. Además, se ha demostrado que las respuestas epigenéticas inducidas por el ambiente al estrés son heredadas y se correlacionan positivamente con la aptitud. [ 79 ] En animales, los cambios en el comportamiento de los ratones aumentan los regímenes de cuidado parental [ 80 ] y las habilidades sociales [ 81 ] que se hipotetiza que aumentan la supervivencia de la descendencia y el acceso a los recursos (como alimento y parejas), respectivamente.

Herencia de la inmunidad

La epigenética juega un papel crucial en la regulación y el desarrollo del sistema inmunitario. [ 82 ] En 2021, se proporcionó evidencia de herencia de inmunidad entrenada a través de generaciones a la progenie de ratones con una infección sistémica de Candida albicans . [ 83 ] La progenie de ratones sobrevivió a la infección por Candida albicans a través de cambios funcionales, transcripcionales y epigenéticos vinculados a los loci de genes inmunitarios. [ 83 ] La respuesta de las células mieloides a la infección por Candida albicans aumentó en las vías inflamatorias, y la resistencia a las infecciones aumentó en las siguientes generaciones. [ 83 ] La inmunidad en vertebrados también puede transferirse de la madre a través del paso de hormonas, nutrientes y anticuerpos. [ 84 ] En mamíferos, los factores maternos pueden transferirse a través de la lactancia o la placenta. [ 84 ] La transmisión transgeneracional de rasgos relacionados con el sistema inmunitario también se describe en plantas e invertebrados. Las plantas poseen un sistema de preparación de defensa que les permite tener una respuesta de defensa alternativa que puede acelerarse al exponerse a acciones de estrés o patógenos. [ 85 ] Después del evento de preparación, la información de la señal de estrés de preparación se almacena y la memoria puede heredarse en la descendencia (intergeneracional o transgeneracional). [ 85 ] En estudios, la progenie de Arabidopsis infectada con Pseudomonas syringae fue preparada durante la expresión de la resistencia sistémica adquirida (SAR). [ 86 ] La progenie mostró tener resistencia contra patógenos (hemi)biotróficos que está asociada con genes dependientes de salicilo y el gen regulador de defensa, no expresor de genes PR (NPR1). [ 86 ] La SAR transgeneracional en la progenie se asoció con un aumento de la acetilación de la histona 3 en la lisina 9, hipometilación de genes y marcas de cromatina en las regiones promotoras de genes dependientes de salicilo. [ 86 ] De manera similar en los insectos, el escarabajo rojo de la harina Tribolium castaneum se prepara mediante la exposición al patógeno Bacillus thuringiensis . [ 84 ] Los experimentos de doble apareamiento con el escarabajo rojo de la harina demostraron que la preparación inmunitaria transgeneracional paterna está mediada por el esperma o el líquido seminal, lo que mejora la supervivencia ante la exposición a patógenos y contribuye a cambios epigenéticos. [ 84]

Bucles de retroalimentación y TEI

Los bucles de retroalimentación positivos y negativos se observan comúnmente en los mecanismos moleculares y la regulación de los procesos homeostáticos. Existe evidencia de que los bucles de retroalimentación interactúan para mantener las modificaciones epigenéticas dentro de una generación, además de contribuir a la TEI en varios organismos, y estos bucles de retroalimentación pueden mostrar posibles adaptaciones a perturbaciones ambientales. Los bucles de retroalimentación son realmente una repercusión de cualquier modificación epigenética, ya que resultan en cambios en la expresión. Más aún, los bucles de retroalimentación observados a lo largo de múltiples generaciones debido a la TEI muestran una dinámica espacio-temporal que está asociada solo con la TEI. Por ejemplo, las temperaturas elevadas durante la embriogénesis y el establecimiento del ARN PIWI (piRNA) son directamente proporcionales, lo que proporciona un resultado heredable para la represión de elementos transponibles a través de grupos de piRNA. [ 87 ] Además, las generaciones subsiguientes conservan un locus activo para continuar estableciendo piRNA, cuya formación era previamente enigmática. [ 87 ] En otro caso, se sugirió que la disrupción endocrina tenía una interacción de bucle de retroalimentación con la metilación de sitios genómicos variables en Menidia beryllina , que podría haber sido una función de TEI. [ 88 ] Cuando se eliminó la exposición, la descendencia F2 de M. beryllina aún conservaba estas marcas de metilación, lo que causó un bucle de retroalimentación negativa en la expresión de varios genes. [ 88 ] En otro ejemplo, la hibridación de anguilas puede conducir a bucles de retroalimentación que contribuyen a la desmetilación de transposones y la activación de elementos transponibles. [ 89 ] Debido a que los TE suelen estar silenciados en el genoma, su presencia y expresión potencial crean un bucle de retroalimentación para evitar que los híbridos se reproduzcan con otros híbridos o especies no híbridas, lo que elimina la proliferación de la expresión de TE y previene TEI en este contexto. Este fenómeno se conoce como una forma de aislamiento reproductivo postcigótico.

Patrones macroevolutivos

Los efectos epigenéticos heredados sobre los fenotipos han sido bien documentados en bacterias, protistas, hongos, plantas, nematodos y moscas de la fruta. [ 90 ] [ 22 ] Aunque no se ha realizado ningún estudio sistemático de la herencia epigenética (la mayoría se centra en organismos modelo), existe evidencia preliminar de que este modo de herencia es más importante en plantas que en animales. [ 90 ] La diferenciación temprana de las líneas germinales animales probablemente impida que la marcación epigenética ocurra más tarde en el desarrollo, mientras que en plantas y hongos las células somáticas pueden incorporarse a la línea germinal. [ 91 ] [ 92 ]

Se cree que la herencia epigenética transgeneracional puede permitir que ciertas poblaciones se adapten fácilmente a entornos variables. [ 22 ] Aunque hay casos bien documentados de herencia epigenética transgeneracional en ciertas poblaciones, existen dudas sobre si esta misma forma de adaptabilidad es aplicable a los mamíferos. [ 22 ] Más específicamente, se cuestiona si se aplica a los humanos. [ 22 ] Hasta ahora, la mayoría de los modelos experimentales que utilizan ratones y las observaciones limitadas en humanos solo han encontrado rasgos heredados epigenéticamente que son perjudiciales para la salud de ambos organismos. [ 22 ] Estos rasgos dañinos van desde un mayor riesgo de enfermedad, como la enfermedad cardiovascular , hasta la muerte prematura. [ 22 ] Sin embargo, esto puede basarse en la premisa de un sesgo de notificación limitado porque es más fácil detectar efectos experimentales negativos, en comparación con los efectos experimentales positivos. [ 22 ] Además, la considerable reprogramación epigenética necesaria para el éxito evolutivo de las líneas germinales y las fases iniciales de la embriogénesis en mamíferos puede ser la causa potencial que limita la herencia transgeneracional de las marcas de cromatina en mamíferos. [ 22 ]  

Los patrones de historia de vida también pueden contribuir a la aparición de la herencia epigenética. Los organismos sésiles , aquellos con baja capacidad de dispersión y los de comportamiento simple pueden ser los que más se beneficien al transmitir información a su descendencia a través de vías epigenéticas. Asimismo, pueden surgir patrones geográficos, donde entornos altamente variables y conservados podrían albergar menos especies con una herencia epigenética importante.

Historia y controversia

Desde hace mucho tiempo, los seres humanos reconocen que los rasgos de los padres suelen manifestarse en la descendencia. Esta comprensión propició la aplicación práctica de la selección artificial de plantas y animales, pero no abordó la cuestión central de la herencia: ¿cómo se conservan estos rasgos entre generaciones y qué causa la variación? A lo largo de la historia del pensamiento evolutivo, se han planteado diversas posturas al respecto.

Herencia por mezcla frente a herencia particulada

La mezcla de la herencia genética conlleva la promediación de todas las características, lo que, como señaló el ingeniero Fleeming Jenkin , hace imposible la evolución por selección natural.

Para abordar estas cuestiones relacionadas, los científicos de la Ilustración defendieron en gran medida la hipótesis de la mezcla, según la cual los rasgos parentales se homogeneizaban en la descendencia, como si se mezclaran cubos de pintura de distintos colores. [ 93 ] Los críticos de El origen de las especies de Charles Darwin señalaron que, bajo este esquema de herencia, la variación se vería rápidamente eclipsada por el fenotipo mayoritario. [ 94 ] En la analogía del cubo de pintura, esto se vería al mezclar dos colores y luego mezclar el color resultante con solo uno de los colores parentales 20 veces; el color variante poco frecuente se desvanecería rápidamente.

Desconocido para la mayor parte de la comunidad científica europea, el monje Gregor Mendel había resuelto la cuestión de cómo se conservan los rasgos entre generaciones mediante experimentos de cruzamiento con plantas de guisantes en 1856. [ 95 ] Charles Darwin, por lo tanto, desconocía la propuesta de Mendel de "herencia particulada", en la que los rasgos no se mezclaban, sino que se transmitían a la descendencia en unidades discretas que ahora llamamos genes. Darwin llegó a rechazar la hipótesis de la mezcla, aunque sus ideas y las de Mendel no se unificaron hasta la década de 1930, un período conocido como la síntesis moderna .

Herencia de características innatas frente a adquiridas

En su libro de 1809, Philosophie Zoologique , [ 96 ] Jean-Baptiste Lamarck reconoció que cada especie experimenta un conjunto único de desafíos debido a su forma y entorno. Por lo tanto, propuso que los caracteres más utilizados acumularían un «fluido nervioso». Dichas acumulaciones adquiridas se transmitirían a la descendencia del individuo. En términos modernos, la transmisión de un fluido nervioso a la descendencia constituiría una forma de herencia epigenética.

El lamarckismo , como se conoció a esta corriente de pensamiento, fue la explicación estándar para el cambio en las especies a lo largo del tiempo cuando Charles Darwin y Alfred Russel Wallace propusieron conjuntamente una teoría de la evolución por selección natural en 1859. En respuesta a la teoría de Darwin y Wallace, un neolamarckismo revisado atrajo a un pequeño grupo de biólogos, [ 97 ] aunque el fervor lamarckiano se vio atenuado en gran medida por el famoso experimento de Weismann, [ 98 ] en el que cortó las colas de ratones durante varias generaciones sucesivas sin que esto tuviera ningún efecto sobre la longitud de la cola. Así, el consenso emergente de que las características adquiridas no podían heredarse se convirtió en un hecho consumado. [ 27 ]

Revisión de la teoría evolutiva

Sin embargo, la variación y la herencia no genéticas resultaron ser bastante comunes. Paralelamente al desarrollo en el siglo XX de la síntesis evolutiva moderna (que unificaba la genética mendeliana y la selección natural), C. H. Waddington (1905-1975) trabajaba para unificar la biología del desarrollo y la genética. Al hacerlo, adoptó el término "epigenética" [ 99 ] para representar la diferenciación ordenada de las células embrionarias en tipos celulares funcionalmente distintos a pesar de tener una estructura primaria idéntica de su ADN. [ 100 ] Los investigadores discutieron la epigenética de Waddington esporádicamente; se convirtió más en un término general para caracteres hereditarios no genéticos desconcertantes que en un concepto que impulsara el campo de la investigación. [ 101 ] [ 102 ] En consecuencia, la definición del término de Waddington ha evolucionado, ampliándose más allá del subconjunto de la especialización celular heredada y señalizada durante el desarrollo.

Algunos científicos han cuestionado si la herencia epigenética compromete los fundamentos de la síntesis moderna. Al exponer el dogma central de la biología molecular , Francis Crick [ 103 ] afirmó sucintamente: «El ADN se mantiene en una configuración determinada por las histonas para que pueda actuar como plantilla pasiva para la síntesis simultánea de ARN y proteínas. Ninguna de las "información" detalladas se encuentra en las histonas». Sin embargo, concluye el artículo afirmando: «¡Este esquema explica la mayoría de los resultados experimentales actuales!». De hecho, la aparición de la herencia epigenética (además de los avances en el estudio del desarrollo evolutivo, la plasticidad fenotípica , la capacidad de evolución y la biología de sistemas) ha puesto a prueba el marco actual de la síntesis evolutiva moderna y ha impulsado la reevaluación de mecanismos evolutivos previamente descartados. [ 104 ]

Además, los patrones de herencia epigenética y las implicaciones evolutivas de los códigos epigenéticos en los organismos vivos están conectados con las teorías de la evolución de Lamarck y Darwin . [ 105 ] Por ejemplo, Lamarck postuló que los factores ambientales eran responsables de modificar los fenotipos hereditariamente , lo que apoya la idea de que la exposición a factores ambientales durante etapas críticas del desarrollo puede resultar en epimutaciones en las líneas germinales , aumentando así la varianza fenotípica. [ 105 ] En contraste, la teoría de Darwin afirmaba que la selección natural fortalecía la capacidad de una población para sobrevivir y mantenerse reproductivamente apta al favorecer a las poblaciones que pueden adaptarse fácilmente. [ 105 ] Esta teoría es consistente con la plasticidad intergeneracional y la varianza fenotípica resultante de la adaptabilidad heredable. [ 105 ]

Además, cierta variabilidad epigenética puede proporcionar una plasticidad beneficiosa , permitiendo que algunos organismos se adapten a condiciones ambientales fluctuantes. Sin embargo, el intercambio de información epigenética entre generaciones puede dar lugar a aberraciones epigenéticas, que son rasgos epigenéticos que se desvían de la norma. Por lo tanto, la descendencia de las generaciones parentales puede estar predispuesta a enfermedades específicas y a una plasticidad reducida debido a estas aberraciones. Si bien la capacidad de adaptarse fácilmente a un nuevo entorno puede ser beneficiosa para ciertas poblaciones de especies que se reproducen rápidamente, las especies con largos intervalos generacionales podrían no beneficiarse de dicha capacidad. Si una especie con un intervalo generacional prolongado no se adapta adecuadamente al entorno previsto, la aptitud reproductiva de su descendencia se verá disminuida.

Edward J Steele , Robyn A Lindley y colegas, [ 106 ] [ 107 ] [ 108 ] [ 109 ] [ 110 ] Fred Hoyle y N. Chandra Wickramasinghe , [ 111 ] [ 112 ] [ 113 ] Yongsheng Liu [ 114 ] [ 115 ] Denis Noble , [ 116 ] [ 117 ] John Mattick [ 118 ] y otros han realizado un análisis crítico de la teoría evolutiva convencional , señalando que las inconsistencias lógicas, así como los efectos de la herencia lamarckiana que implican modificaciones directas del ADN, y las transmisiones indirectas, es decir, epigenéticas, descritas anteriormente, desafían el pensamiento convencional en biología evolutiva y campos adyacentes.

Criterios de validación y reprogramación de mamíferos

La verificación de la TEI en mamíferos sigue siendo muy controvertida debido a las influencias confusas del entorno uterino materno, el cuidado posnatal y las dos oleadas de reprogramación epigenética global (borrado) que ocurren durante la especificación de las células germinales primordiales y después de la fertilización. Debido a que estos eventos de reprogramación eliminan activamente la mayor parte de la metilación del ADN y las modificaciones de las histonas, establecer la verdadera transmisión de la línea germinal de un rasgo adquirido requiere superar importantes obstáculos metodológicos [ 3 ] .

Para resolver la falta de consenso, los marcos recientes proponen criterios multifactoriales estrictos para autenticar la TEI de mamíferos [ 3 ] . Metodológicamente, estos criterios exigen que un fenotipo se manifieste en generaciones completamente libres de exposición directa (≥F2 para paterna, ≥F3 para materna) y que la marca epigenética correspondiente persista tanto en la línea germinal como en los tejidos diana somáticos relevantes. Fundamentalmente, los estudios deben demostrar empíricamente que las modificaciones epigenéticas evaden o se restauran activamente después de la eliminación del desarrollo. Para aislar la verdadera herencia de la línea germinal de los factores de confusión conductuales o ambientales, el marco enfatiza la necesidad de excluir las variaciones subyacentes de la secuencia de ADN mediante la secuenciación genómica, junto con el uso de controles experimentales absolutos como la fertilización in vitro (FIV) y la crianza cruzada [ 3 ] .

Véase también

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