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Articulo de referencia

Agente estimulante de la eritropoyesis

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Los agentes estimulantes de la eritropoyesis ( AEE ) son medicamentos que estimulan la médula ósea para producir glóbulos rojos . [ 3 ] Se utilizan para tratar la anemia debida a la enfermedad renal terminal , la quimioterapia , la cirugía mayor o ciertos tratamientos en el VIH/SIDA . [ 3 ] [ 2 ] En estas situaciones disminuyen la necesidad de transfusiones de sangre . [ 2 ] Los diferentes agentes son más o menos equivalentes. [ 2 ] Se administran por inyección. [ 2 ]

Los efectos secundarios comunes pueden incluir dolor articular , sarpullido , vómitos y dolor de cabeza . [ 4 ] Los efectos secundarios graves pueden incluir ataques cardíacos , accidente cerebrovascular , aumento del crecimiento del cáncer o aplasia pura de glóbulos rojos . [ 2 ] No está claro si su uso es seguro durante el embarazo. [ 5 ] [ 6 ] Funcionan de manera similar a la eritropoyetina que se produce naturalmente . [ 3 ]

Fueron aprobados por primera vez para uso médico en los Estados Unidos en 1989. [ 5 ] Está en la Lista de Medicamentos Esenciales de la Organización Mundial de la Salud . [ 7 ] Los agentes disponibles comercialmente incluyen epoetina alfa y darbepoetina alfa , y biosimilares . [ 3 ] [ 2 ] El uso entre atletas está prohibido por la Agencia Mundial Antidopaje . [ 5 ]

Usos médicos

Los ESA se utilizan para mantener la hemoglobina en el nivel más bajo necesario para evitar transfusiones de glóbulos rojos. Debido al riesgo de tromboembolia o muerte, los ESA solo deben usarse en pacientes con cáncer que reciben quimioterapia paliativa o no curativa. No está claro si el uso de ESA produce mejoras clínicamente significativas en la fatiga o la calidad de vida en pacientes con cáncer. [ 8 ] Las organizaciones profesionales de especialidades médicas no recomiendan el uso de ESA en personas con enfermedad renal crónica (ERC) que tienen niveles de hemoglobina superiores a 10 g/dL y no presentan síntomas de anemia . [ 9 ] [ 10 ] En la enfermedad renal crónica, los efectos de los ESA individuales sobre la mayoría de los resultados, incluyendo la mortalidad, los eventos cardiovasculares y la necesidad de transfusión sanguínea, siguen siendo inciertos, y gran parte de la evidencia tiene un alto riesgo de sesgo. [ 11 ]

En bebés prematuros, los ESA pueden ayudar a reducir la necesidad de transfusiones de glóbulos rojos. [ 12 ]

La revisión del Grupo de Revisión de Anestesia Cochrane de 2020 sobre eritropoyetina (EPO) más hierro versus tratamiento de control que incluía placebo o hierro para adultos anémicos preoperatorios sometidos a cirugía no cardíaca [ 13 ] demostró que los pacientes tenían muchas menos probabilidades de requerir transfusión de glóbulos rojos y en aquellos transfundidos, los volúmenes no cambiaron (diferencia media -0,09, IC del 95 % -0,23 a 0,05). La concentración de hemoglobina (Hb) preoperatoria aumentó en aquellos que recibieron EPO en dosis "altas", pero no en dosis "bajas".

No hay evidencia de que un agente sea mejor que otro en el contexto de la ERC. [ 11 ]

Falla

Los ESA pueden no lograr una respuesta terapéutica adecuada cuando se presenta uno o más de los siguientes: [ 14 ]

  • Pérdida de sangre oculta y/o deficiencia de hierro
  • Deficiencia de vitamina B12 o folato
  • Infección e inflamación
  • Diálisis inadecuada
  • Hiperparatiroidismo
  • Toxicidad del aluminio
  • Adherencia del paciente
  • Hipotiroidismo
  • Actividad de la enfermedad primaria
  • rechazo del trasplante
  • Malignidad
  • aplasia pura de glóbulos rojos

Tipos

Mircea

Los siguientes tipos de ESA están disponibles:

Formularios disponibles

La eritropoyetina recombinante presenta diversos patrones de glicosilación que dan lugar a las formas alfa, beta, delta y omega:

La darbepoetina alfa , que en la literatura inicial durante su desarrollo se denominaba a menudo proteína estimulante de la eritropoyesis novedosa (NESP), es una forma creada mediante cinco sustituciones (Asn-30, Thr-32, Val-87, Asn-88 y Thr-90) que crean dos nuevos sitios de N-glicosilación. [ 25 ] Esta glicoproteína tiene una vida media terminal más prolongada, lo que significa que es posible administrarla con menos frecuencia.

Mal uso

Los agentes estimulantes de la eritropoyesis tienen un historial de uso como agentes de dopaje sanguíneo en deportes de resistencia , como carreras de caballos , boxeo , [ 26 ] ciclismo , remo , carreras de fondo , marcha atlética , raquetas de nieve , esquí de fondo , biatlón , artes marciales mixtas y triatlón . El sistema general de suministro de oxígeno (niveles de oxígeno en sangre, así como volumen sistólico cardíaco, vascularización y función pulmonar) es uno de los principales factores limitantes de la capacidad de los músculos para realizar ejercicio de resistencia. Por lo tanto, la razón principal por la que los atletas pueden usar ESA es para mejorar el suministro de oxígeno a los músculos, lo que mejora directamente su capacidad de resistencia. Con la llegada de la eritropoyetina recombinante en la década de 1990, la práctica de la transfusión de sangre autóloga y homóloga ha sido parcialmente reemplazada por la inyección de eritropoyetina de manera que el cuerpo produce naturalmente sus propios glóbulos rojos. Los ESA aumentan el hematocrito (porcentaje del volumen sanguíneo que corresponde a la masa de glóbulos rojos) y la masa total de glóbulos rojos en el cuerpo, lo que proporciona una ventaja considerable en deportes donde esta práctica está prohibida. [ 27 ] Además de las consideraciones éticas en el deporte, aumentar la masa de glóbulos rojos más allá de los niveles naturales reduce el flujo sanguíneo debido al aumento de la viscosidad y aumenta la probabilidad de trombosis y accidente cerebrovascular. Debido a los peligros asociados con el uso de ESA, su uso debe limitarse a la clínica, donde se busca normalizar los niveles de hemoglobina en pacientes anémicos (en lugar de elevarlos por encima de los niveles normales para obtener una ventaja en el rendimiento, lo que conlleva un mayor riesgo de muerte).

Aunque se creía que la EPO se utilizaba ampliamente en la década de 1990 en ciertos deportes, en aquel entonces no existía una forma de detectarla directamente, hasta que en el año 2000 se introdujo una prueba desarrollada por científicos del Laboratorio Nacional Antidopaje Francés (LNDD) y avalada por la Agencia Mundial Antidopaje (AMA) para detectar la EPO farmacéutica, distinguiéndola de la hormona natural, casi idéntica, que normalmente se encuentra en la orina de un atleta. Los primeros casos de dopaje con EPO fueron detectados por el Laboratorio Suizo de Análisis de Dopaje . [ 28 ]

En 2002, en los Juegos Olímpicos de Invierno de Salt Lake City , el Dr. Don Catlin , fundador y entonces director del Laboratorio Analítico Olímpico de la UCLA, informó haber encontrado darbepoetina alfa, una forma de eritropoyetina, en una muestra de prueba por primera vez en el deporte. [ 29 ] En los Juegos Olímpicos de Verano de 2012 en Londres, Alex Schwazer , medallista de oro en la marcha atlética de 50 kilómetros en los Juegos Olímpicos de Verano de 2008 en Pekín , dio positivo por EPO y fue descalificado. [ 30 ]

Desde 2002, las pruebas de EPO realizadas por las autoridades deportivas estadounidenses han consistido únicamente en una prueba de orina o "directa". De 2000 a 2006, las pruebas de EPO en los Juegos Olímpicos se realizaron tanto en sangre como en orina. [ 31 ] [ 32 ] Sin embargo, se han identificado varios compuestos que pueden tomarse por vía oral para estimular la producción endógena de EPO. La mayoría de estos compuestos estabilizan los factores de transcripción inducibles por hipoxia que activan el gen de la EPO. Entre estos compuestos se incluyen competidores de oxoglutarato, pero también iones simples como el cloruro de cobalto(II). [ 33 ]

La inhalación de una mezcla de xenón y oxígeno activa la producción del factor de transcripción HIF-1-alfa , lo que conlleva un aumento en la producción de eritropoyetina y una mejora del rendimiento. Se ha utilizado con este fin en Rusia desde al menos 2004. [ 34 ]

Ciclismo

Se cree que la EPO recombinante comenzó a usarse en el ciclismo alrededor de 1990. [ 35 ] En teoría, el uso de EPO puede aumentar el VO2 máx . de manera significativa, [ 36 ] lo que la hace útil para deportes de resistencia como el ciclismo. El defensor italiano de la lucha contra el dopaje, Sandro Donati, ha afirmado que la historia del dopaje en el ciclismo se remonta al Dr. Francesco Conconi, de la Universidad de Ferrara . Conconi había trabajado en la idea de realizar transfusiones de sangre propia a los atletas en la década de 1980. Donati consideró que este trabajo "abrió el camino a la EPO... porque el dopaje sanguíneo fue un ensayo para comprender el papel de la EPO". [ 37 ]

El Dr. Michele Ferrari , antiguo alumno y protegido de Conconi, [ 38 ] concedió una entrevista controvertida en la que mencionó la droga en 1994, justo después de que su equipo Gewiss-Ballan tuviera una actuación destacada en la carrera de La Flèche Wallonne . Ferrari declaró al periodista de l'Equipe Jean-Michel Rouet que la EPO no tenía ningún efecto "fundamental" en el rendimiento y que si sus ciclistas la usaban, no se "escandalizaría" a sí mismo. Después de que el periodista señalara que se sospechaba que varios ciclistas habían muerto por sobredosis de EPO, Ferrari afirmó que la EPO no era peligrosa, y que solo su abuso era peligroso, diciendo: "También es peligroso beber 10 litros de zumo de naranja". El comentario sobre el "zumo de naranja" ha sido ampliamente malinterpretado. [ 39 ] [ 40 ] Ferrari fue despedido poco después, pero continuó trabajando en la industria con ciclistas de élite, supuestamente incluyendo a Lance Armstrong . [ 38 ] [ 41 ] Ese mismo año, Sandro Donati , que trabajaba para el Comité Olímpico Nacional Italiano , presentó un informe acusando a Conconi de estar vinculado al uso de EPO en el deporte. [ 37 ]

En 1997, la Unión Ciclista Internacional (UCI) instituyó una nueva regla según la cual los ciclistas con un hematocrito superior al 50% no solo eran descalificados inmediatamente, sino que también se les prohibía competir durante dos semanas. [ 42 ] [ 43 ] Robert Millar, exciclista, escribió más tarde para Cycling News que el límite del 50% era "una invitación abierta al dopaje a ese nivel", señalando que normalmente los niveles de hematocrito comenzarían "alrededor del 40-42%" y bajarían durante el transcurso de una "gran vuelta", pero después de la EPO, se mantenían en el 50% durante "semanas seguidas". [ 44 ] Para 1998, el uso de EPO se había generalizado, y el caso Festina empañó el Tour de Francia de 1998. [ 35 ] Un mánager ofreció un aumento de 270.000 francos al mes a Christophe Bassons si usaba EPO, pero Bassons se negó. [ 45 ]

En el Tour de Francia de 1998, Stuart O'Grady ganó una etapa, mantuvo el maillot amarillo del Tour de Francia durante tres días y quedó segundo en la clasificación por puntos con la ayuda de EPO. [ 46 ] En 2010, Floyd Landis admitió haber usado sustancias dopantes, incluyendo EPO, a lo largo de su carrera como ciclista profesional. [ 47 ] En 2012, la USADA publicó un informe sobre su investigación sobre el dopaje masivo del equipo ciclista US Postal Service bajo el liderazgo de Lance Armstrong . El informe contenía declaraciones juradas de numerosos ciclistas del equipo, incluyendo a Frankie Andreu , Tyler Hamilton , George Hincapie , Floyd Landis , Levi Leipheimer y otros, que detallaban que ellos y Armstrong usaron un cóctel de sustancias dopantes para el Tour de Francia, sobre todo EPO, durante las siete victorias consecutivas de Armstrong en el Tour. Detallaba cómo Armstrong y el director del Postal, Johan Bruyneel , obligaron a otros miembros del equipo a doparse también. También atacó la raíz de su red de dopaje, apuntando a los médicos clandestinos y a los cómplices que ayudaban a los ciclistas a obtener y administrar drogas, así como a los altos ejecutivos que ayudaban a eludir los controles antidopaje y a ocultar los resultados positivos de las pruebas. Posteriormente, Armstrong fue despojado de todas sus victorias desde 1998 en adelante, incluidas sus victorias en el Tour y su actuación en los Juegos Olímpicos de Verano de 2000. La UCI estuvo de acuerdo con la decisión. Si bien varias de las infracciones de dopaje ocurrieron fuera del plazo de prescripción habitual de ocho años para los delitos de dopaje, la USADA sostuvo que el plazo de prescripción no se aplicaba debido a la "ocultación fraudulenta" de su dopaje por parte de Armstrong. Un precedente de larga data en el derecho estadounidense sostiene que el plazo de prescripción no se aplica en casos de conducta fraudulenta por parte de un acusado. [ 48 ] De acuerdo con esta decisión, los organizadores del Tour eliminaron el nombre y los resultados de Armstrong de la historia de la carrera. [ 49 ]

Los testigos declararon que las palabras clave utilizadas para la EPO incluían "Edgar", "Poe", [ 50 ] "Edgar Allan Poe" y "Zumo" (que significa "jugo" en español). [ 51 ]

Dynepo

Dynepo es el nombre comercial de una forma de EPO desarrollada por Shire Pharmaceuticals . Las primeras etapas de desarrollo fueron realizadas por HMR y Aventis. Aventis obtuvo la licencia en Europa en 2002. La compañía esperaba lanzar el producto en Europa en 2006, aunque las patentes de la empresa biotecnológica estadounidense Amgen, Inc. podrían haber impedido su venta en Estados Unidos.

Dynepo se fabricaba en células humanas cultivadas. Por lo tanto, se esperaba que tuviera una forma auténticamente humana de ácido siálico y otros residuos de oligosacáridos . Se esperaba que esto diera como resultado un producto de acción más prolongada que las marcas existentes. Existía la preocupación de que dicha producción también hiciera que Dynepo fuera indetectable en las pruebas de orina para EPO utilizadas, en ese momento, para detectar el dopaje en los atletas. Dynepo fue retirado de los mercados europeos el 17 de febrero de 2009, por razones comerciales. [ 52 ] [ 22 ] El 1 de julio de 2009, el equipo ciclista profesional Silence–Lotto anunció que Thomas Dekker dio positivo por Dynepo en una prueba realizada el 24 de diciembre de 2007, mientras Dekker corría para Rabobank . [ 53 ]

Referencias

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