esclerosis tuberosa

El complejo de esclerosis tuberosa ( CET ) es un trastorno genético multisistémico poco frecuente que provoca el crecimiento de tumores benignos en diversos órganos, como el cerebro , los riñones , el corazón , el hígado , los ojos , los pulmones y la piel . Los síntomas pueden incluir convulsiones , discapacidad intelectual y retraso en el desarrollo .

La esclerosis tuberosa (ET) tiene herencia autosómica dominante , lo que significa que un niño con ET tiene un progenitor afectado (aproximadamente 1/3 de los casos) o una mutación espontánea (de novo) (aproximadamente 2/3 de los casos). Está causada por una mutación en uno de dos genes , TSC1 y TSC2 , que codifican las proteínas hamartina y tuberina , respectivamente. Las mutaciones en TSC2 son más frecuentes y suelen presentar síntomas más graves. ^{[ 3 ]} Estas proteínas actúan como supresores del crecimiento tumoral , regulando la proliferación y diferenciación celular . Sin ellas, es más probable que aparezcan tumores. ^{[ 4 ]}

La vida de las personas con esclerosis tuberosa varía según la gravedad de los síntomas, pero la mayoría de los pacientes tienen una esperanza de vida normal con atención médica rutinaria. ^{[ 4 ]} Se estima que la prevalencia de la enfermedad es de 7 a 12 por cada 100 000. ^{[ 2 ]} La enfermedad se abrevia a menudo como esclerosis tuberosa , que se refiere a las inflamaciones duras en el cerebro de los pacientes, descritas por primera vez por el neurólogo francés Désiré-Magloire Bourneville en 1880. ^{[ 5 ]}

Las manifestaciones físicas de la esclerosis tuberosa se deben a la formación de hamartia (tejido malformado, como los tubérculos corticales), hamartomas (crecimientos benignos, como angiofibroma facial y nódulos subependimarios) y, muy raramente, hamartoblastomas cancerosos . El efecto de estas lesiones en el cerebro produce síntomas neurológicos como convulsiones , discapacidad intelectual , retraso en el desarrollo y problemas de comportamiento.

Existen tres tipos de tumores cerebrales asociados a la esclerosis tuberosa:

• Astrocitoma de células gigantes : (crece y bloquea el flujo del líquido cefalorraquídeo , lo que provoca la dilatación de los ventrículos y causa dolor de cabeza y vómitos).
• Tubérculos corticales: de los cuales toma su nombre la enfermedad.
• Nódulos subependimarios : se forman en las paredes de los ventrículos.

Las manifestaciones intracraneales clásicas de la esclerosis tuberosa incluyen nódulos subependimarios y tubérculos corticales/subcorticales. ^{[ 6 ]}

Los tubérculos suelen tener una configuración triangular, con el vértice apuntando hacia los ventrículos, y se cree que representan focos de migración neuronal anómala. Las anomalías en la señal T2 pueden remitir en la edad adulta, pero seguirán siendo visibles en el análisis histopatológico. En la resonancia magnética (RM), los pacientes con esclerosis tuberosa pueden presentar otros signos compatibles con la migración neuronal anómala, como tractos radiales de sustancia blanca hiperintensos en T2 y sustancia gris heterotópica.

Los nódulos subependimarios están compuestos por células gliales anormales e hinchadas y células multinucleadas extrañas cuyo origen glial o neuronal es indeterminado. No presentan tejido neural interpuesto. Estos nódulos tienden a calcificarse con la edad. Un nódulo que aumenta de tamaño notablemente con el tiempo debe considerarse sospechoso de transformarse en un astrocitoma subependimario de células gigantes , que suele desarrollarse en la región del foramen de Monro , en cuyo caso existe riesgo de desarrollar hidrocefalia obstructiva .

Se observa un grado variable de dilatación ventricular, ya sea obstructiva (por ejemplo, debido a un nódulo subependimario en la región del foramen de Monro) o de naturaleza idiopática.

Aproximadamente el 90 % de las personas con esclerosis tuberosa desarrollan una variedad de dificultades neuroevolutivas, conductuales, psiquiátricas y psicosociales. Los "trastornos neuropsiquiátricos asociados a la esclerosis tuberosa" se abrevian como TAND. Estas dificultades se identifican con menos frecuencia y, por lo tanto, se tratan menos en comparación con los síntomas neurológicos. ^{[ 7 ]} La mayoría de los problemas están asociados con un retraso intelectual más grave o con la infancia y la adolescencia, y algunos (por ejemplo, el estado de ánimo depresivo) pueden no ser reportados si la persona no puede comunicarse. El TAND puede investigarse y considerarse en seis niveles: conductual, psiquiátrico, intelectual, académico, neuropsicológico y psicosocial. ^{[ 7 ]}

Los problemas de conducta más frecuentes incluyen hiperactividad, impulsividad y dificultades para dormir. También son comunes la ansiedad, los cambios de humor y la agresividad grave. Menos frecuentes son el estado de ánimo depresivo, las autolesiones y las conductas compulsivas. ^{[ 7 ]}

Las personas con esclerosis tuberosa también suelen ser diagnosticadas con trastornos psiquiátricos: trastorno del espectro autista (TEA), trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH), trastorno de ansiedad y trastorno depresivo . La esclerosis tuberosa es una de las causas genéticas más comunes del trastorno del espectro autista, que afecta a casi la mitad de las personas con esta enfermedad. El TEA es más frecuente en la esclerosis tuberosa tipo 2 que en la tipo 1, y también se presenta con mayor frecuencia en casos de epilepsia más temprana y grave, y con menor capacidad intelectual. El TDAH se observa con una frecuencia casi igual a la del TEA en la esclerosis tuberosa (hasta en la mitad de las personas con esta enfermedad). Los trastornos de ansiedad y depresión, cuando se presentan, suelen diagnosticarse en la edad adulta temprana y en personas con capacidad intelectual para expresar sus estados de ánimo. ^{[ 7 ]}

La capacidad intelectual de las personas con esclerosis tuberosa varía enormemente. Alrededor del 40-50% tiene un coeficiente intelectual normal. Un coeficiente intelectual normal es mucho más común en la esclerosis tuberosa tipo 1 (ET1) que en la tipo 2 (ET2), y la discapacidad intelectual profunda se observó en el 34% de los casos de ET2 en comparación con el 10% de los casos de ET1 en un estudio. Muchos estudios han examinado si el inicio temprano, el tipo y la gravedad de la epilepsia se asocian con la capacidad intelectual. Los problemas académicos ocurren incluso en personas con ET que tienen una capacidad intelectual normal. Estos suelen ser trastornos específicos del aprendizaje, como la discalculia (dificultad para comprender las matemáticas), pero también incluyen otros aspectos que afectan la vida escolar, como la ansiedad, la falta de habilidades sociales o la baja autoestima. ^{[ 7 ]}

Aproximadamente la mitad de las personas con esclerosis tuberosa, al ser evaluadas en cuanto a habilidades neuropsicológicas, se encuentran en el percentil 5 inferior en algunas áreas, lo que indica un deterioro grave. Esto incluye problemas con la atención (por ejemplo, la capacidad de concentrarse en dos cosas distintas como mirar y escuchar), la memoria (en particular , la memoria de trabajo verbal y espacial ) y la función ejecutiva (por ejemplo, la planificación , el autocontrol y la flexibilidad cognitiva ). ^{[ 7 ]}

Los impactos psicosociales de la esclerosis tuberosa incluyen baja autoestima y autoeficacia en el individuo, y una carga para la familia que debe afrontar un trastorno complejo e impredecible. ^{[ 7 ]}

Entre el 26 % y el 80 % de los pacientes con esclerosis tuberosa tienen tumores benignos de los riñones llamados angiomiolipomas , siendo la hematuria el síntoma de presentación más frecuente. ^{[ 8 ]} Los angiomiolipomas de la esclerosis tuberosa difieren de los angiomiolipomas no asociados a la esclerosis tuberosa en la edad de presentación (31,5 años frente a 53,6 años), el tamaño medio del tumor (8,2 cm frente a 4,5 cm) y el porcentaje de casos que requieren intervención quirúrgica (50 % frente a 28 %). ^{[ 8 ]} Aunque benigno, un angiomiolipoma de más de 4 cm tiene riesgo de hemorragia potencialmente catastrófica, ya sea espontáneamente o con un traumatismo mínimo.

Los pacientes con esclerosis tuberosa pueden desarrollar una sustitución progresiva del parénquima pulmonar por múltiples quistes, conocida como linfangioleiomiomatosis (LAM). Análisis genéticos recientes han demostrado que el músculo liso bronquiolar proliferativo en la linfangioleiomiomatosis relacionada con la esclerosis tuberosa es una metástasis monoclonal de un angiomiolipoma renal coexistente. Se han notificado casos de recurrencia de la linfangioleiomiomatosis relacionada con la esclerosis tuberosa tras un trasplante de pulmón. ^{[ 9 ]}

Los pequeños tumores del músculo cardíaco , llamados rabdomiomas cardíacos , son raros en la población general (quizás el 0,2 % de los niños), pero muy comunes en personas con esclerosis tuberosa. Alrededor del 80 % de los niños menores de dos años con esclerosis tuberosa tienen al menos un rabdomioma, y ​​cerca del 90 % de ellos tendrán varios. La gran mayoría de los niños con al menos un rabdomioma, y ​​casi todos los niños con múltiples rabdomiomas, serán diagnosticados con esclerosis tuberosa. La ecografía prenatal, realizada por un ecografista obstétrico especializado en cardiología, puede detectar un rabdomioma después de las 20 semanas. Los rabdomiomas varían en tamaño desde unos pocos milímetros hasta varios centímetros, y generalmente se encuentran en las cavidades inferiores ( ventrículos ) y con menos frecuencia en las cavidades superiores ( aurículas ). Crecen durante la segunda mitad del embarazo, pero involucionan después del nacimiento y solo se observan en alrededor del 20 % de los niños mayores de dos años. ^{[ 10 ]}

La mayoría de los rabdomiomas no causan problemas, pero algunos pueden provocar insuficiencia cardíaca en el feto o durante el primer año de vida. Se cree que los rabdomiomas son responsables del desarrollo de arritmias cardíacas en la edad adulta, que son relativamente comunes en la esclerosis tuberosa. Las arritmias pueden ser difíciles de detectar en personas con esclerosis tuberosa, salvo mediante un electrocardiograma de rutina. Por ejemplo, las arritmias pueden causar desmayos que se confunden con crisis epilépticas , y los síntomas de arritmia, como las palpitaciones, pueden no ser reportados en una persona con retraso del desarrollo. ^{[ 10 ]}

Algún tipo de signo dermatológico está presente en el 96% de las personas con esclerosis tuberosa. La mayoría no causan problemas, pero son útiles para el diagnóstico. Algunos casos pueden causar desfiguración, lo que requiere tratamiento. Las anomalías cutáneas más comunes incluyen:

• Las máculas hipomelanísticas ("manchas de hoja de fresno") están presentes en aproximadamente el 90% de las personas con esclerosis tuberosa. ^{[ 11 ]} Estas pequeñas manchas blancas o más claras en la piel pueden aparecer en cualquier parte del cuerpo y son causadas por la falta de melanina . Suelen ser el único signo visible de esclerosis tuberosa al nacer. En personas de piel clara, puede ser necesario usar una lámpara de Wood ( luz ultravioleta ) para verlas. En el cuero cabelludo, el efecto puede ser una mancha blanca de cabello ( poliosis ). Las manchas menores de 3 mm se conocen como lesiones cutáneas en "confeti". ^{[ 11 ]}
• Los angiofibromas faciales están presentes en aproximadamente el 75 % de las personas con esclerosis tuberosa. ^{[ 11 ]} Se trata de una erupción de manchas o protuberancias rojizas en la nariz y las mejillas con una distribución en forma de mariposa , compuestas por vasos sanguíneos y tejido fibroso. Esta erupción, que puede resultar socialmente incómoda, comienza a aparecer durante la infancia.
• Fibromas ungueales: También conocidos como tumores de Koenen , son pequeños tumores carnosos que crecen alrededor y debajo de las uñas de los pies o de las manos. Son raros en la infancia, pero comunes en la edad adulta. ^{[ 12 ]} Generalmente son más frecuentes en los dedos de los pies que en los de las manos, se desarrollan entre los 15 y los 29 años y son más comunes en mujeres que en hombres.
• Las placas cefálicas fibrosas están presentes en aproximadamente el 25% de las personas con esclerosis tuberosa. ^{[ 11 ]} Estas son áreas elevadas y descoloridas que generalmente se encuentran en la frente, pero a veces en la cara o en otras partes del cuero cabelludo.
• Las placas de piel de zapa están presentes en aproximadamente la mitad de las personas con esclerosis tuberosa y aparecen en la infancia. ^{[ 11 ]} Son áreas de piel gruesa y coriácea, con hoyuelos como la cáscara de una naranja y pigmentadas, que suelen encontrarse en la parte baja de la espalda o la nuca, o dispersas por el tronco o los muslos. La frecuencia de estas lesiones aumenta con la edad.
• Las fosas del esmalte dental se encuentran en casi todos los adultos con esclerosis tuberosa. ^{[ 11 ]}
• Los fibromas intraorales son pequeños tumores superficiales que se encuentran en las encías, el interior de las mejillas o la lengua. Los fibromas gingivales se presentan en aproximadamente el 20-50% de las personas con esclerosis tuberosa, siendo más frecuentes en adultos. ^{[ 11 ]}

Las lesiones retinianas, denominadas hamartomas astrocíticos (o facomas), se presentan como una lesión grisácea o blanco amarillenta en la parte posterior del globo ocular durante el examen oftalmológico. Los hamartomas astrocíticos pueden calcificarse y se incluyen en el diagnóstico diferencial de una masa calcificada del globo ocular en una tomografía computarizada . ^{[ 13 ]}

Las lesiones no retinianas asociadas con la esclerosis tuberosa incluyen:

• Coloboma ^{[ 13 ]}
• Angiofibromas de los párpados ^{[ 13 ]}
• Papiledema (relacionado con la hidrocefalia)

Se han descrito tumores neuroendocrinos pancreáticos en casos raros de esclerosis tuberosa. ^{[ 14 ]}

Las personas con esclerosis tuberosa pueden presentar algunos o ninguno de los signos clínicos descritos anteriormente. La siguiente tabla muestra la prevalencia de algunos de estos signos clínicos en personas diagnosticadas con esclerosis tuberosa.

La esclerosis tuberosa es un trastorno genético con un patrón de herencia autosómico dominante , expresividad variable y penetrancia incompleta . ^{[ 12 ] [ 16 ]} Dos tercios de los casos de esclerosis tuberosa se deben a mutaciones genéticas esporádicas, no a la herencia, pero sus descendientes pueden heredarla. Las pruebas genéticas actuales tienen dificultades para localizar la mutación en aproximadamente el 20 % de los individuos diagnosticados con la enfermedad. Hasta ahora, se ha mapeado en dos loci genéticos, TSC1 y TSC2 . ^{[ 17 ]}

TSC1 codifica la proteína hamartina, se localiza en el cromosoma 9 q34 y fue descubierto en 1997. ^{[ 18 ]} TSC2 codifica la proteína tuberina, se localiza en el cromosoma 16 p13.3 y fue descubierto en 1993. ^{[ 19 ]} TSC2 es contiguo a PKD1 , el gen implicado en una forma de enfermedad renal poliquística (PKD). Las deleciones extensas que afectan a ambos genes pueden explicar el 2% de los individuos con TSC que también desarrollan enfermedad renal poliquística en la infancia. ^{[ 20 ]} TSC2 se ha asociado con una forma más grave de TSC. ^{[ 21 ]} Sin embargo, la diferencia es sutil y no puede utilizarse para identificar la mutación clínicamente. Las estimaciones de la proporción de TSC causada por TSC2 oscilan entre el 55% y el 90%. ^{[ 3 ]}

TSC1 y TSC2 son genes supresores de tumores que funcionan según la hipótesis de los "dos golpes" de Knudson . Es decir, debe ocurrir una segunda mutación aleatoria antes de que se desarrolle un tumor. Esto explica por qué, a pesar de su alta penetrancia , TSC tiene una amplia expresividad .

La hamartina y la tuberina funcionan como un complejo que participa en el control del crecimiento y la división celular. El complejo parece interactuar con la GTPasa RHEB , secuestrándola así de la activación de la señalización de mTOR , parte de la vía de señalización del factor de crecimiento ( insulina ). Por lo tanto, las mutaciones en los loci TSC1 y TSC2 resultan en una pérdida del control del crecimiento y la división celular, y por consiguiente una predisposición a la formación de tumores. La esclerosis tuberosa afecta a tejidos de diferentes capas germinales. Pueden aparecer lesiones cutáneas y viscerales, incluyendo angiofibroma, rabdomiomas cardíacos y angiomiolipomas renales. Las lesiones del sistema nervioso central observadas en este trastorno incluyen hamartomas de la corteza, hamartomas de las paredes ventriculares y tumores de células gigantes subependimarias, que típicamente se desarrollan en las proximidades de los forámenes de Monro .

Los estudios de genética molecular han definido al menos dos loci para la esclerosis tuberosa. En la esclerosis tuberosa tipo 1 (ET1) , la anomalía se localiza en el cromosoma 9q34, pero la naturaleza de la proteína del gen, llamada hamartina, aún no está clara. No se producen mutaciones de cambio de sentido en la ET1 . En la esclerosis tuberosa tipo 2 ( ET2) , las anomalías genéticas se encuentran en el cromosoma 16p13. Este gen codifica la tuberina, una proteína activadora de la guanosina trifosfatasa. Se desconoce la función específica de esta proteína. En la ET2 , se han descrito todos los tipos de mutaciones; aparecen nuevas mutaciones con frecuencia. Hasta el momento, se han observado pocas diferencias en los fenotipos clínicos de los pacientes con mutaciones en uno u otro gen.

Las células de individuos con mutaciones patógenas en el gen TSC2 muestran una acumulación anormal de glucógeno asociada con el agotamiento de los lisosomas y la alteración de la autofagia . La degradación defectuosa del glucógeno por la vía autofagia-lisosoma es, al menos en parte, independiente de la regulación alterada de mTORC1 y se restablece, en células cultivadas, mediante el uso combinado de inhibidores farmacológicos de PKB/Akt y mTORC1. ^{[ 22 ]}

El complejo de esclerosis tuberosa se diagnostica mediante pruebas clínicas y genéticas . Se han identificado numerosas mutaciones en los genes TSC1 y TSC2 en personas con este complejo. Una mutación patogénica en el gen impide la producción de las proteínas o las inactiva. Si se detecta dicha mutación, esto por sí solo es suficiente para diagnosticar el complejo de esclerosis tuberosa. Sin embargo, algunas mutaciones tienen un efecto menos claro y, por lo tanto, no son suficientes para el diagnóstico. Entre 1 de cada 10 y 1 de cada 4 personas con este complejo no presentan ninguna mutación identificable. Una vez identificada una mutación específica en una persona con este complejo, esta mutación puede utilizarse para realizar diagnósticos certeros en otros miembros de la familia. ^{[ 11 ]}

Para el diagnóstico clínico, no existe un signo único ( patognomónico ) de la esclerosis tuberosa, ni todos los signos se observan en todos los individuos. Por lo tanto, se consideran varios signos en conjunto, clasificados como características mayores o menores. Un individuo con dos características mayores, o una característica mayor y al menos dos menores, puede recibir un diagnóstico definitivo de esclerosis tuberosa. Si solo está presente una característica mayor o al menos dos menores, el diagnóstico se considera solo como posible esclerosis tuberosa. ^{[ 11 ]}

La esclerosis tuberosa puede diagnosticarse por primera vez en cualquier etapa de la vida. El diagnóstico prenatal es posible por casualidad si se descubren tumores cardíacos durante una ecografía de rutina . En la infancia, la epilepsia, en particular los espasmos infantiles, o el retraso del desarrollo pueden llevar a la realización de pruebas neurológicas. También pueden aparecer las primeras manchas blancas en la piel. En la niñez, los problemas de comportamiento y el trastorno del espectro autista pueden provocar un diagnóstico. Durante la adolescencia, aparecen los problemas cutáneos. En la edad adulta, pueden desarrollarse problemas renales y pulmonares. Una persona también puede ser diagnosticada en cualquier momento como resultado de pruebas genéticas realizadas a familiares de otra persona afectada. ^{[ 24 ]}

El complejo de esclerosis tuberosa afecta a múltiples sistemas orgánicos, por lo que se requiere un equipo multidisciplinario de profesionales médicos.

En casos de sospecha o diagnóstico reciente de esclerosis tuberosa, la Conferencia Internacional de Consenso sobre el Complejo de Esclerosis Tuberosa de 2012 recomienda las siguientes pruebas y procedimientos. ^{[ 25 ]}

• Recopile su historial personal y familiar , que abarque tres generaciones. El asesoramiento y las pruebas genéticas determinarán si otras personas están en riesgo.
• Una resonancia magnética (RM) del cerebro para identificar tubérculos, nódulos subependimarios (SEN) y astrocitomas subependimarios de células gigantes (SEGA).
• A los niños se les realiza un electroencefalograma (EEG) basal y se educa a la familia para que identifique las convulsiones si se producen.
• Evaluar a los niños para detectar problemas de comportamiento, trastorno del espectro autista, trastornos psiquiátricos, retraso en el desarrollo y problemas neuropsicológicos.
• Realice una ecografía abdominal para detectar tumores en diversos órganos, pero sobre todo angiomiolipomas en los riñones. La resonancia magnética es superior a la tomografía computarizada o la ecografía. Mida la presión arterial y evalúe la función renal.
• En mujeres adultas, se debe evaluar la función pulmonar y realizar una tomografía computarizada de alta resolución (TCAR) del tórax.
• Examine la piel con una lámpara de Wood (máculas hipomelanóticas), los dedos de las manos y de los pies (fibroma ungueal), la cara (angiofibromas) y la boca (fosas dentales y fibromas gingivales).
• En lactantes menores de tres años, realice un ecocardiograma para detectar rabdomiomas y un electrocardiograma (ECG) para detectar cualquier arritmia .
• Utilice un fundoscopia para detectar hamartomas retinianos o manchas acrómicas.

Los diversos síntomas y complicaciones de la esclerosis tuberosa pueden aparecer a lo largo de la vida, lo que requiere una vigilancia continua y ajustes en los tratamientos. La Conferencia Internacional de Consenso sobre el Complejo de Esclerosis Tuberosa de 2012 recomienda las siguientes pruebas y procedimientos de seguimiento. ^{[ 25 ]}

• En niños y adultos menores de 25 años, se realiza una resonancia magnética (RM) cerebral cada uno a tres años para detectar astrocitomas subependimarios de células gigantes (SEGA). Si un SEGA es grande, crece o interfiere con los ventrículos, la RM se realiza con mayor frecuencia. Después de los 25 años, si no hay SEGA, es posible que ya no se requieran exploraciones periódicas. Los SEGA que causan síntomas agudos se extirpan mediante cirugía; de lo contrario, puede estar indicada la cirugía o el tratamiento farmacológico con un inhibidor de mTOR.
• Realice pruebas de detección de trastornos neuropsiquiátricos asociados a la esclerosis tuberosa (TAND) al menos una vez al año. Los cambios repentinos en el comportamiento pueden indicar un nuevo problema físico (por ejemplo, renal, epilepsia o un adenoma subependimario de células gigantes).
• Electroencefalograma (EEG) de rutina determinado según la necesidad clínica.
• Los espasmos infantiles se tratan mejor con vigabatrina y hormona adrenocorticotrópica como terapia de segunda línea. Otros tipos de crisis epilépticas no tienen recomendaciones específicas para la esclerosis tuberosa, aunque la epilepsia en esta enfermedad suele ser difícil de tratar (médicamente refractaria).
• Repita la resonancia magnética abdominal cada uno a tres años durante toda la vida. Controle la función renal anualmente. Si un angiomiolipoma sangra, el mejor tratamiento es la embolización seguida de corticosteroides. Se debe evitar a toda costa la extirpación del riñón ( nefrectomía ). Un angiomiolipoma asintomático que crece más de 3 cm se trata mejor con un fármaco inhibidor de mTOR. Otras complicaciones renales detectadas mediante imágenes incluyen la enfermedad renal poliquística y el carcinoma de células renales .
• Se recomienda repetir la tomografía computarizada de alta resolución (TCAR) de tórax en mujeres adultas cada cinco a diez años. La presencia de linfangioleiomiomatosis (LAM) justifica la realización de pruebas más frecuentes. Un fármaco inhibidor de mTOR puede ser útil, aunque podría ser necesario un trasplante de pulmón.
• Se debe realizar un electrocardiograma de 12 derivaciones cada tres a cinco años.

El inhibidor de mTOR everolimus fue aprobado en EE. UU. para el tratamiento de tumores relacionados con la esclerosis tuberosa en el cerebro ( astrocitoma subependimario de células gigantes ) en 2010 y en los riñones ( angiomiolipoma renal ) en 2012. ^{[ 26 ] [ 27 ]}   El everolimus oral (rapalog) reduce el tamaño del tumor, es eficaz en términos de respuesta a las lesiones cutáneas y no aumenta el riesgo de eventos adversos. ^{[ 28 ]} El everolimus también mostró evidencia de eficacia en el tratamiento de la epilepsia en algunas personas con esclerosis tuberosa. ^{[ 29 ] [ 30 ]} En 2017, la Comisión Europea aprobó el everolimus para el tratamiento de las crisis parciales refractarias asociadas con la esclerosis tuberosa. ^{[ 31 ]}

La intervención neuroquirúrgica puede reducir la gravedad y la frecuencia de las convulsiones en pacientes con esclerosis tuberosa. ^{[ 32 ] [ 33 ]} La embolización y otras intervenciones quirúrgicas pueden utilizarse para tratar el angiomiolipoma renal con hemorragia aguda. Los tratamientos quirúrgicos para los síntomas de la linfangioleiomiomatosis (LAM) en pacientes adultos con esclerosis tuberosa incluyen la pleurodesis para prevenir el neumotórax y el trasplante de pulmón en caso de insuficiencia pulmonar irreversible. ^{[ 25 ]}

Otros tratamientos que se han utilizado para tratar las manifestaciones y síntomas de la esclerosis tuberosa incluyen una dieta cetogénica para la epilepsia refractaria y rehabilitación pulmonar para la linfangioleiomiomatosis (LAM). ^{[ 34 ]} Los angiofibromas faciales pueden reducirse con tratamiento láser y se está investigando la eficacia del tratamiento tópico con inhibidores de mTOR. La terapia láser es dolorosa, requiere anestesia y conlleva riesgos de cicatrices y discromía. ^{[ 35 ]}

El pronóstico para las personas con esclerosis tuberosa depende de la gravedad de los síntomas, que varían desde leves anomalías cutáneas hasta diversos grados de dificultades de aprendizaje y epilepsia, pasando por discapacidad intelectual grave, convulsiones incontrolables e insuficiencia renal. Quienes presentan síntomas leves generalmente tienen una buena evolución y viven vidas largas y productivas, mientras que quienes padecen la forma más grave pueden sufrir discapacidades importantes. Sin embargo, con la atención médica adecuada, la mayoría de las personas con este trastorno pueden tener una esperanza de vida normal. ^{[ 4 ]}

Un estudio realizado en Egipto con 30 pacientes con esclerosis tuberosa (ET) reveló que "...una edad temprana de inicio de las convulsiones (<6 meses) se asocia con un mal pronóstico y escasas capacidades intelectuales. Los espasmos infantiles y los patrones de EEG epileptogénicos graves se relacionan con un mal pronóstico, escasas capacidades intelectuales y comportamiento autista. Un mayor número de tubérculos se asocia con un mal pronóstico y comportamiento autista. La mayor carga de tubérculos en el lado izquierdo se asocia con un intelecto deficiente, mientras que la localización frontal se observa con mayor frecuencia en los trastornos del espectro autista (TEA ). Por lo tanto, se recomienda un seguimiento exhaustivo del desarrollo mental y un control temprano de las convulsiones en un ensayo clínico para reducir los factores de riesgo de un mal pronóstico. Asimismo, el diagnóstico precoz del autismo permitirá un tratamiento más temprano y un mejor pronóstico para los niños con ET". ^{[ 36 ]}

Las principales causas de muerte incluyen enfermedad renal, tumor cerebral, linfangioleiomiomatosis del pulmón y estado epiléptico o bronconeumonía en aquellos con discapacidad intelectual grave. ^{[ 37 ]} La insuficiencia cardíaca debido a rabdomiomas es un riesgo en el feto o neonato, pero rara vez es un problema posteriormente. Las complicaciones renales como angiomiolipoma y quistes son comunes y más frecuentes en mujeres que en hombres y en TSC2 que en TSC1 . El carcinoma de células renales es poco común. La linfangioleiomiomatosis es un riesgo solo para mujeres con angiomiolipomas. ^{[ 38 ]} En el cerebro, los nódulos subependimarios ocasionalmente degeneran en astrocitomas subependimarios de células gigantes. Estos pueden bloquear la circulación del líquido cefalorraquídeo alrededor del cerebro, lo que lleva a hidrocefalia.

Tras la detección de la enfermedad, se debe ofrecer asesoramiento genético. Es importante tener en cuenta que, si bien la enfermedad no tiene cura, los síntomas pueden tratarse sintomáticamente. Por lo tanto, es fundamental conocer las diferentes manifestaciones orgánicas de la esclerosis tuberosa. ^{[ 39 ]}

La esclerosis tuberosa se presenta en todas las razas y grupos étnicos, y en ambos sexos. Se estima que la prevalencia en nacidos vivos oscila entre 10 y 16 casos por cada 100 000. Un estudio de 1998 ^{[ 2 ]} estimó una prevalencia total en la población de entre 7 y 12 casos por cada 100 000, con más de la mitad de estos casos sin detectar. Antes de la invención de la tomografía computarizada para identificar los nódulos y tubérculos en el cerebro, se creía que la prevalencia era mucho menor y que la enfermedad se asociaba con personas diagnosticadas clínicamente con discapacidad intelectual, convulsiones y angiofibroma facial. Si bien aún se considera una enfermedad rara , la esclerosis tuberosa es común en comparación con muchas otras enfermedades genéticas, con al menos 1 millón de personas afectadas en todo el mundo. ^{[ 15 ]}

La esclerosis tuberosa (ET) llamó la atención médica por primera vez cuando los dermatólogos describieron la erupción facial característica (1835 y 1850). Von Recklinghausen (1862) presentó un caso más completo, al identificar tumores cardíacos y cerebrales en un recién nacido que había vivido poco tiempo. Sin embargo, se le atribuye a Bourneville (1880) la primera caracterización de la enfermedad, acuñando el nombre de "esclerosis tuberosa", lo que dio origen al epónimo enfermedad de Bourneville. El neurólogo Vogt (1908) estableció una tríada diagnóstica de epilepsia, idiocia y adenoma sebáceo (un término obsoleto para el angiofibroma facial). ^{[ 40 ]}

Periódicamente se añadían nuevos síntomas al cuadro clínico. La enfermedad, tal como se entiende actualmente, fue descrita por primera vez en su totalidad por Gómez (1979). La invención de la ecografía médica , la tomografía computarizada y la resonancia magnética ha permitido a los médicos examinar los órganos internos de pacientes vivos y ha mejorado considerablemente la capacidad diagnóstica.

En 2002, se descubrió que el tratamiento con rapamicina era eficaz para reducir tumores en animales. Esto ha llevado a realizar ensayos clínicos en humanos con rapamicina como fármaco para tratar varios de los tumores asociados con la esclerosis tuberosa. ^{[ 41 ]}

• Características de los trastornos del espectro autista sindrómicos

• Esclerosis tuberosa en NIH / UW GeneTests
• Entrada de GeneReview/NCBI/NIH/UW sobre el complejo de esclerosis tuberosa