Hispanopedia WikiEl exemestano , comercializado bajo la marca Aromasin, entre otras, es un medicamento utilizado para tratar el cáncer de mama . Pertenece a la clase de antiestrógenos conocidos como inhibidores de la aromatasa . Algunos cánceres de mama requieren estrógeno para crecer. Estos cánceres poseen receptores de estrógeno (RE) y se denominan RE-positivos. También se les conoce como sensibles al estrógeno, sensibles a las hormonas o con receptores hormonales positivos. La aromatasa es una enzima que sintetiza el estrógeno. Los inhibidores de la aromatasa bloquean la síntesis de estrógeno, lo que reduce sus niveles y ralentiza el crecimiento del cáncer.
Usos médicos
El exemestano está indicado para el tratamiento adyuvante de mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama en estadio temprano con receptores de estrógeno positivos que han recibido de dos a tres años de tamoxifeno y que cambian a este fármaco para completar un total de cinco años consecutivos de terapia hormonal adyuvante. [ 3 ] La aprobación de la FDA de EE. UU. se produjo en octubre de 1999. [ 4 ]
El exemestano también está indicado para el tratamiento del cáncer de mama avanzado en mujeres posmenopáusicas cuya enfermedad ha progresado tras la terapia con tamoxifeno. [ 5 ]
Para las mujeres premenopáusicas con cáncer de mama con receptores hormonales positivos, el tratamiento adyuvante con supresión ovárica más el inhibidor de la aromatasa exemestano, en comparación con la supresión ovárica más tamoxifeno, ofrece una nueva opción de tratamiento que reduce el riesgo de recurrencia. Los ensayos TEXT y SOFT demostraron una mejor supervivencia libre de enfermedad en pacientes tratadas con exemestano y supresión ovárica en comparación con el grupo de tamoxifeno y supresión ovárica. Las mujeres premenopáusicas que reciben supresión ovárica ahora pueden beneficiarse de un inhibidor de la aromatasa, una clase de fármacos que hasta ahora solo se recomendaba para mujeres posmenopáusicas. [ 6 ]
Contraindicaciones
El medicamento está contraindicado en mujeres premenopáusicas , lo que por supuesto incluye a las mujeres embarazadas y lactantes . [ 7 ]
Efectos secundarios
Los efectos secundarios más comunes (en más del 10 % de los pacientes) son sofocos y sudoración, típicos de la deficiencia de estrógenos causada por el exemestano, así como insomnio , dolor de cabeza y dolor articular . Las náuseas y la fatiga se observan principalmente en pacientes con cáncer de mama avanzado. [ 7 ] [ 8 ]
Se ha observado una disminución ocasional de linfocitos en aproximadamente el 20% de los pacientes que reciben Aromasin, particularmente en pacientes con linfopenia preexistente. [ 9 ]
El exemestano tiene propiedades androgénicas similares a las del formestano y puede producir efectos secundarios androgénicos como acné y aumento de peso , aunque estos generalmente se asocian con dosis supraterapéuticas del fármaco. [ 10 ]
Sobredosis
Se toleran bien dosis únicas de hasta al menos 32 veces (800 mg), así como la terapia continua con 24 veces (600 mg) la dosis diaria habitual. No se conocen casos de sobredosis potencialmente mortales en humanos, sino solo en estudios con animales con dosis de 2000 a 4000 veces (ajustadas a la superficie corporal ). [ 7 ]
Interacciones
El exemestano se metaboliza por la enzima hepática CYP3A4 . Si bien el inhibidor de CYP3A4, ketoconazol, no tuvo un efecto significativo sobre los niveles de exemestano en un ensayo clínico, el potente inductor de CYP3A4, rifampicina, redujo significativamente los niveles de exemestano a la mitad ( AUC -54%, Cmax -41 % para una dosis única), lo que podría comprometer su eficacia. Se espera que otros inductores de 3A4, como la carbamazepina y la hierba de San Juan, tengan efectos similares. [ 7 ] [ 8 ] No se ha investigado la relevancia clínica de este efecto. [ 11 ]
Es probable que los estrógenos reduzcan la eficacia del exemestano: [ 8 ] Por lo general, sería contraproducente reducir la síntesis de estrógenos del cuerpo con exemestano y luego sustituir los estrógenos con fármacos.
Farmacología
Farmacodinámica
El exemestano es un inhibidor esteroideo oral de la aromatasa que se utiliza en el cáncer de mama con receptores de estrógeno positivos, además de la cirugía y/o la radioterapia en mujeres posmenopáusicas.
La principal fuente de estrógeno en mujeres premenopáusicas son los ovarios, mientras que en mujeres posmenopáusicas la mayor parte del estrógeno del cuerpo se produce mediante la conversión de andrógenos en estrógeno por la enzima aromatasa en los tejidos periféricos (es decir, el tejido adiposo como el de la mama) y en varios sitios del cerebro. El estrógeno se produce localmente a través de la acción de la enzima aromatasa en estos tejidos periféricos, donde actúa localmente. Cualquier estrógeno circulante en mujeres posmenopáusicas, así como en hombres, es el resultado del estrógeno que escapa al metabolismo local y entra en el sistema circulatorio. [ 12 ]
El exemestano es un inactivador esteroideo irreversible de la aromatasa de tipo I, estructuralmente relacionado con el sustrato natural 4-androstenediona . Actúa como un falso sustrato para la enzima aromatasa y se procesa en un intermediario que se une irreversiblemente al sitio activo de la enzima, causando su inactivación, un efecto también conocido como " inhibición suicida ". Debido a su similitud estructural con las enzimas diana, el exemestano se une permanentemente a ellas, impidiendo que conviertan el andrógeno en estrógeno. [ 7 ]
Por el contrario, los inhibidores de la aromatasa de tipo II, como el anastrozol y el letrozol , no son esteroides y actúan interfiriendo con el hemo de la aromatasa . [ 11 ]
Un estudio realizado en hombres jóvenes adultos encontró que la tasa de supresión de estrógeno para exemestano varió del 35% para el estradiol (E2) al 70% para la estrona (E1). [ 13 ]
Farmacocinética
El exemestano se absorbe rápidamente en el intestino, pero sufre un fuerte efecto de primer paso en el hígado. Las concentraciones plasmáticas más altas se alcanzan después de 1,2 horas en pacientes con cáncer de mama y después de 2,9 horas en sujetos sanos. La inhibición máxima de la aromatasa se produce después de dos o tres días. [ 11 ] El 90 % de la sustancia absorbida se une a las proteínas plasmáticas . La enzima hepática CYP3A4 oxida el grupo metilideno en la posición 6, y el grupo 17- ceto (en el anillo de cinco miembros) es reducido por las aldo-ceto reductasas a un alcohol . De los metabolitos resultantes, el 40 % se excreta por la orina y el 40 % por las heces en el plazo de una semana. La sustancia original representa solo el 1 % de la excreción en la orina. La semivida terminal es de 24 horas. [ 7 ] [ 14 ]
Química
El exemestano se conoce químicamente como 6-metilidenoandrosta-1,4-dieno-3,17-diona. Al igual que los inhibidores de la aromatasa formestano y atamestano , el exemestano es un esteroide estructuralmente similar a la 4-androstenediona, el sustrato natural de la aromatasa. Se distingue de la sustancia natural únicamente por el grupo metilideno en la posición 6 y un doble enlace adicional en la posición 1. [ 15 ]
El exemestano puro es un polvo blanco o blanquecino soluble en DMSO hasta al menos 20 mg/mL. La rotación óptica [α] D es de +250 a 300° (por g/100 cm³ y decímetro a una longitud de onda de 589 nm ). [ 16 ]
Sociedad y cultura
Mejora del rendimiento
El exemestano se ha utilizado en el dopaje para elevar los niveles de hormona luteinizante (LH) y hormona foliculoestimulante (FSH), lo que a su vez aumenta la proporción de hormonas sexuales masculinas sobre femeninas y, por lo tanto, mejora el rendimiento. El fármaco también contrarresta la ginecomastia , así como la retención de grasa y agua que se produce tras una producción excesiva de aromatasa debido al dopaje con testosterona . [ 17 ] También lo utilizan los usuarios de esteroides para reducir los niveles de hormonas sexuales femeninas después de un ciclo de esteroides, a menudo denominado "terapia post-ciclo", y también se utiliza junto con moduladores selectivos de los receptores de estrógeno en este caso.
Junto con otros inhibidores de la aromatasa, el exemestano figura en la lista de sustancias prohibidas de la Agencia Mundial Antidopaje . [ 18 ]
Investigación
En un ensayo clínico amplio y bien diseñado, la administración oral de exemestano a una dosis de 25 mg/día durante 2 a 3 años como terapia adyuvante fue generalmente más eficaz que 5 años de tamoxifeno adyuvante continuo en el tratamiento de mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama en estadio temprano con receptores de estrógeno positivos o estado desconocido . Los datos preliminares del ensayo TEAM, de etiqueta abierta, que comparó exemestano con tamoxifeno, indicaron en 2009 que exemestano a una dosis de 25 mg/día también es eficaz en el tratamiento adyuvante primario del cáncer de mama en estadio temprano en mujeres posmenopáusicas. [ 19 ]
Los resultados provisionales del ensayo de fase III de 2011 mostraron que añadir everolimus a la terapia con exemestano contra el cáncer de mama avanzado puede mejorar significativamente la supervivencia libre de progresión en comparación con la terapia con exemestano sola. [ 20 ]
En 2011 se publicó un ensayo de fase III que concluyó que el uso de exemestano en mujeres posmenopáusicas con mayor riesgo de cáncer de mama redujo la incidencia de cáncer de mama invasivo. En 4560 mujeres, tras 35 meses, la administración de exemestano a una dosis de 25 mg/día produjo una reducción del 65 % en el riesgo de cáncer de mama en comparación con el placebo; las tasas de incidencia anual fueron del 0,19 % y del 0,55 %, respectivamente (cociente de riesgos: 0,35; IC del 95 % [0,18-0,70]; p = 0,002). [ 21 ]
Referencias
- ↑ "Aromasin - Resumen de las características del producto (RCP)" . (emc) . 16 de mayo de 2022. Consultado el 29 de noviembre de 2022 .
- ↑ "Exemestano" . ChEBI .
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Enlaces externos
- Sitio web oficial de Aromasin. Archivado el 26 de abril de 2021 en Wayback Machine.
- Información de prescripción de Aromasin
- Andrógenos
- androstanos
- inhibidores de la aromatasa
- Dicetonas
- fármacos enantiopuros
- Fármacos antineoplásicos hormonales
- Medicamentos desarrollados por Pfizer
