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Fermentación aeróbica

La fermentación aeróbica o glucólisis aeróbica es un proceso metabólico mediante el cual las células metabolizan azúcares a través de la fermentación en presencia de oxígeno y o...

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La fermentación aeróbica o glucólisis aeróbica es un proceso metabólico mediante el cual las células metabolizan azúcares a través de la fermentación en presencia de oxígeno y ocurre a través de la represión del metabolismo respiratorio normal. La preferencia de la fermentación aeróbica sobre la respiración aeróbica se conoce como el efecto Crabtree en levaduras, [ 1 ] [ 2 ] y forma parte del efecto Warburg en células tumorales . Si bien la fermentación aeróbica no produce adenosín trifosfato (ATP) en alto rendimiento, permite que las células proliferantes conviertan nutrientes como la glucosa y la glutamina en biomasa de manera más eficiente al evitar la oxidación catabólica innecesaria de dichos nutrientes en dióxido de carbono , preservando los enlaces carbono-carbono y promoviendo el anabolismo . [ 3 ]

Fermentación aeróbica en levaduras

La fermentación aeróbica evolucionó independientemente en al menos tres linajes de levaduras ( Saccharomyces , Dekkera , Schizosaccharomyces ). [ 4 ] También se ha observado en polen de plantas, [ 5 ] tripanosomátidos, [ 6 ] E. coli mutada , [ 7 ] y células tumorales. [ 8 ] Las levaduras Crabtree-positivas respirarán cuando se cultiven con concentraciones muy bajas de glucosa o cuando se cultiven en la mayoría de las demás fuentes de carbohidratos. [ 1 ] El efecto Crabtree es un sistema regulador por el cual la respiración es reprimida por la fermentación, excepto en condiciones de bajo azúcar. [ 1 ] Cuando Saccharomyces cerevisiae se cultiva por debajo del umbral de azúcar y experimenta un metabolismo respiratorio, la vía de fermentación todavía se expresa completamente, [ 9 ] mientras que la vía de respiración solo se expresa en relación con la disponibilidad de azúcar. [ 4 ] [ 10 ] Esto contrasta con el efecto Pasteur , que es la inhibición de la fermentación en presencia de oxígeno y se observa en la mayoría de los organismos. [ 9 ]

La evolución de la fermentación aeróbica probablemente involucró múltiples pasos moleculares sucesivos, [ 9 ] que incluyeron la expansión de genes transportadores de hexosa, [ 11 ] variación del número de copias (CNV) [ 12 ] [ 13 ] y expresión diferencial en genes metabólicos, y reprogramación regulatoria. [ 14 ] Aún se necesita investigación para comprender completamente la base genómica de este complejo fenómeno. Muchas especies de levadura Crabtree-positivas se utilizan por su capacidad de fermentación en procesos industriales en la producción de vino, cerveza, sake, pan y bioetanol. [ 15 ] A través de la domesticación , estas especies de levadura han evolucionado, a menudo a través de selección artificial , para adaptarse mejor a su entorno. [ 15 ] Las cepas evolucionaron a través de mecanismos que incluyen hibridación interespecífica , [ 15 ] transferencia horizontal de genes (HGT), duplicación de genes , pseudogenización y pérdida de genes. [ 16 ]

Origen del efecto Crabtree en la levadura

Hace aproximadamente 100 millones de años (mya), dentro del linaje de levaduras hubo una duplicación del genoma completo (WGD). [ 17 ] La mayoría de las levaduras Crabtree-positivas son levaduras post-WGD. [ 4 ] Se creía que la WGD era un mecanismo para el desarrollo del efecto Crabtree en estas especies debido a la duplicación de los genes que codifican la alcohol deshidrogenasa (ADH) y los transportadores de hexosas. [ 2 ] Sin embargo, evidencia reciente ha demostrado que la fermentación aeróbica se originó antes de la WGD y evolucionó como un proceso de múltiples pasos, potencialmente ayudado por la WGD. [ 2 ] El origen de la fermentación aeróbica, o el primer paso, en las levaduras Saccharomyces Crabtree-positivas probablemente ocurrió en el intervalo entre la capacidad de crecer en condiciones anaeróbicas, la transferencia horizontal de DHODasa anaeróbica (codificada por URA1 con bacterias) y la pérdida del Complejo I de la cadena respiratoria. [ 9 ] Un efecto Crabtree más pronunciado, el segundo paso, probablemente ocurrió cerca del momento del evento WGD. [ 9 ] Los eventos evolutivos posteriores que ayudaron en la evolución de la fermentación aeróbica se comprenden mejor y se describen en la sección que analiza la base genómica del efecto Crabtree.

Fuerzas impulsoras

Se cree que una fuerza impulsora importante en el origen de la fermentación aeróbica fue su origen simultáneo con la fruta moderna (~125 millones de años). [ 2 ] Estas frutas proporcionaron una fuente abundante de azúcares simples para las comunidades microbianas, incluyendo levaduras y bacterias. [ 2 ] Las bacterias, en ese momento, podían producir biomasa a un ritmo más rápido que las levaduras. [ 2 ] La producción de un compuesto tóxico, como el etanol, puede ralentizar el crecimiento de las bacterias, permitiendo que las levaduras sean más competitivas. [ 2 ] Sin embargo, las levaduras aún tenían que usar una porción del azúcar que consumían para producir etanol. [ 2 ] Las levaduras Crabtree-positivas también tienen un mayor flujo glucolítico, o una mayor absorción de glucosa y conversión a piruvato, lo que compensa el uso de una porción de la glucosa para producir etanol en lugar de biomasa. [ 9 ] Por lo tanto, se cree que la fuerza impulsora original fue matar a los competidores. [ 4 ] Esto está respaldado por investigaciones que determinaron el comportamiento cinético de la proteína ADH ancestral, la cual se encontró optimizada para producir etanol, en lugar de consumirlo. [ 13 ]

Otros eventos evolutivos en el desarrollo de la fermentación aeróbica probablemente aumentaron la eficiencia de este estilo de vida, incluyendo una mayor tolerancia al etanol y la represión de la vía respiratoria. [ 4 ] En ambientes con alto contenido de azúcar, S. cerevisiae supera y domina a todas las demás especies de levadura, excepto a su pariente más cercano, Saccharomyces paradoxus . [ 18 ] La capacidad de S. cerevisiae para dominar en ambientes con alto contenido de azúcar evolucionó más recientemente que la fermentación aeróbica y depende del tipo de ambiente con alto contenido de azúcar. [ 18 ] El crecimiento de otras levaduras depende del pH y los nutrientes del ambiente con alto contenido de azúcar. [ 18 ]

Base genómica del efecto Crabtree

Todavía se está investigando la base genómica del efecto Crabtree, y es probable que su evolución haya implicado múltiples pasos moleculares sucesivos que aumentaron la eficiencia de su estilo de vida.

Expansión de los genes transportadores de hexosas

Los transportadores de hexosa (HXT) son un grupo de proteínas que son en gran parte responsables de la captación de glucosa en la levadura. En S. cerevisiae , se han identificado 20 genes HXT y 17 codifican para transportadores de glucosa ( HXT1-HXT17 ), GAL2 codifica para un transportador de galactosa, y SNF3 y RGT2 codifican para sensores de glucosa. [ 19 ] El número de genes de sensores de glucosa se ha mantenido mayormente constante a lo largo del linaje de la levadura gemante, sin embargo, los sensores de glucosa están ausentes en Schizosaccharomyces pombe . Sch. pombe es una levadura Crabtree-positiva, que desarrolló la fermentación aeróbica independientemente del linaje Saccharomyces , y detecta la glucosa a través de la vía de señalización de cAMP. [ 20 ] El número de genes transportadores varía significativamente entre especies de levadura y ha aumentado continuamente durante la evolución del linaje S. cerevisiae . La mayoría de los genes transportadores se han generado por duplicación en tándem, en lugar de por WGD. Sch. pombe también tiene un alto número de genes transportadores en comparación con sus parientes cercanos. [ 11 ] Se cree que la captación de glucosa es un paso limitante importante de la velocidad en la glucólisis y reemplazando a S. cerevisiaeLos genes HXT1-17 con un único gen quimérico HXT dan como resultado una producción reducida de etanol o un metabolismo completamente respiratorio. [ 12 ] Por lo tanto, tener un sistema eficiente de captación de glucosa parece ser esencial para la capacidad de fermentación aeróbica. [ 20 ] Existe una correlación positiva significativa entre el número de genes transportadores de hexosa y la eficiencia de la producción de etanol. [ 11 ]

Variaciones en el número de copias (CNV) en genes de la glucólisis

Esquema de la transformación de glucosa en alcohol mediante fermentación alcohólica.

Después de una WGD, uno de los pares de genes duplicados a menudo se pierde por fraccionamiento; menos del 10% de los pares de genes WGD han permanecido en el genoma de S. cerevisiae . [ 12 ] Un poco más de la mitad de los pares de genes WGD en la vía de reacción de la glucólisis se retuvieron en especies post-WGD, significativamente más alto que la tasa de retención general. [ 12 ] Esto se ha asociado con una mayor capacidad para metabolizar glucosa en piruvato, o una mayor tasa de glucólisis. [ 17 ] Después de la glucólisis, el piruvato puede ser degradado aún más por la piruvato descarboxilasa (Pdc) o la piruvato deshidrogenasa (Pdh). La cinética de las enzimas es tal que cuando las concentraciones de piruvato son altas, debido a una alta tasa de glucólisis, hay un mayor flujo a través de Pdc y por lo tanto la vía de fermentación. [ 12 ] Se cree que la WGD desempeñó un papel beneficioso en la evolución del efecto Crabtree en las especies posteriores a la WGD, en parte debido a este aumento en el número de copias de los genes de la glucólisis. [ 20 ]

Variaciones en el número de copias (CNV) en genes de fermentación

La reacción de fermentación solo implica dos pasos. El piruvato se convierte en acetaldehído por la Pdc y luego el acetaldehído se convierte en etanol por la alcohol deshidrogenasa (Adh). No hay un aumento significativo en el número de genes Pdc en especies Crabtree-positivas en comparación con especies Crabtree-negativas y no hay correlación entre el número de genes Pdc y la eficiencia de la fermentación. [ 20 ] Hay cinco genes Adh en S. cerevisiae . [ 20 ] Adh1 es la enzima principal responsable de catalizar el paso de fermentación de acetaldehído a etanol. [ 13 ] Adh2 cataliza la reacción inversa, consumiendo etanol y convirtiéndolo en acetaldehído. [ 13 ] La Adh ancestral u original tenía una función similar a Adh1 y después de una duplicación en este gen, Adh2 evolucionó una K M más baja para el etanol. [ 13 ] Se cree que Adh2 aumentó la tolerancia de las especies de levadura al etanol y permitió que las especies Crabtree-positivas consumieran el etanol que producían después de agotar los azúcares. [ 13 ] Sin embargo, Adh2 y el consumo de etanol no son esenciales para la fermentación aeróbica. [ 13 ] Sch. pombe y otras especies Crabtree-positivas no tienen el gen ADH2 y consumen etanol muy poco. [ 13 ]

Expresión diferencial

En las especies Crabtree-negativas, los genes relacionados con la respiración se expresan en gran medida en presencia de oxígeno. Sin embargo, cuando S. cerevisiae se cultiva en glucosa en condiciones aeróbicas, la expresión de los genes relacionados con la respiración se reprime. La expresión de las proteínas ribosómicas mitocondriales solo se induce en condiciones de estrés ambiental, específicamente en condiciones de baja disponibilidad de glucosa. [ 20 ] Los genes que participan en la generación de energía mitocondrial y la oxidación por fosforilación , que están involucrados en la respiración, tienen la mayor diferencia de expresión entre las especies de levaduras fermentativas aeróbicas y las especies respiratorias. [ 20 ] En un análisis comparativo entre Sch. pombe y S. cerevisiae , ambas con evolución independiente de la fermentación aeróbica, el patrón de expresión de estas dos levaduras fermentativas fue más similar entre sí que el de una levadura respiratoria, C. albicans . Sin embargo, S. cerevisiae está evolutivamente más cerca de C. albicans . [ 14 ] Es probable que la reorganización regulatoria haya sido importante en la evolución de la fermentación aeróbica en ambos linajes. [ 20 ]

Domesticación y fermentación aeróbica

Primer plano de uvas de vino madurando. El ligero "polvo" blanco es una película que también contiene levaduras silvestres.

La fermentación aeróbica es esencial para múltiples industrias, lo que ha dado lugar a la domesticación humana de varias cepas de levadura. La cerveza y otras bebidas alcohólicas, a lo largo de la historia de la humanidad, han desempeñado un papel significativo en la sociedad a través de rituales de consumo, proporcionando nutrición, medicina y agua no contaminada. [ 15 ] [ 21 ] Durante el proceso de domesticación, los organismos pasan de entornos naturales más variables y complejos a entornos simples y estables con un sustrato constante. Esto a menudo favorece adaptaciones de especialización en los microbios domesticados, asociadas con una selección relajada para genes no útiles en estrategias metabólicas alternativas o patogenicidad. [ 16 ] La domesticación podría ser parcialmente responsable de los rasgos que promueven la fermentación aeróbica en especies industriales. La introgresión y la transferencia horizontal de genes (THG) son comunes en cepas domesticadas de Saccharomyces . [ 16 ] Muchas cepas comerciales de vino tienen porciones significativas de su ADN derivadas de THG de especies no Saccharomyces . La THG y la introgresión son menos comunes en la naturaleza que las que se observan durante las presiones de domesticación. [ 16 ] Por ejemplo, la importante cepa de levadura industrial Saccharomyces pastorianus es un híbrido interespecífico de S. cerevisiae y la tolerante al frío S. eubayanus . [ 15 ] Este híbrido se usa comúnmente en la elaboración de cerveza lager, que requiere una fermentación lenta a baja temperatura. [ 15 ]

Fermentación aeróbica en bacterias del ácido acético

Las bacterias del ácido acético (BAA) oxidan parcialmente azúcares y alcoholes , generalmente glucosa y etanol , a ácido acético , en un proceso llamado fermentación oxidativa de BAA (FOA). Después de la glucólisis , el piruvato producido se descompone en acetaldehído por la piruvato descarboxilasa , que a su vez se oxida a ácido acético por la acetaldehído deshidrogenasa . El etanol se oxida primero a acetaldehído por la alcohol deshidrogenasa , que luego se convierte en ácido acético. Ambos procesos generan NAD(P)H o transfieren electrones a la cadena de transporte de electrones a través del ubiquinol . [ 22 ] Este proceso se aprovecha en el uso de bacterias del ácido acético para producir vinagre .

Células tumorales

Una de las características distintivas del cáncer es la alteración del metabolismo o la desregulación de la energética celular. [ 23 ] Las células cancerosas a menudo han reprogramado su metabolismo de la glucosa para realizar la fermentación láctica, en presencia de oxígeno, en lugar de enviar el piruvato producido mediante la glucólisis a las mitocondrias. Esto se conoce como el efecto Warburg y se asocia con un alto consumo de glucosa y una alta tasa de glucólisis. [ 24 ] La producción de ATP en estas células cancerosas a menudo se realiza únicamente a través del proceso de glucólisis y el piruvato se degrada mediante el proceso de fermentación en el citoplasma celular.

Este fenómeno suele considerarse contraintuitivo, ya que las células cancerosas tienen mayores demandas energéticas debido a su continua proliferación, y la respiración produce significativamente más ATP que la glucólisis por sí sola (la fermentación no produce ATP adicional). Típicamente, se observa una regulación positiva de los transportadores de glucosa y las enzimas de la vía glucolítica (también presente en levaduras). [ 25 ] Existen muchos aspectos paralelos de la fermentación aeróbica en células tumorales que también se observan en levaduras Crabtree-positivas. Una mayor investigación sobre la evolución de la fermentación aeróbica en levaduras como S. cerevisiae puede ser un modelo útil para comprender la fermentación aeróbica en células tumorales. Esto tiene el potencial de mejorar la comprensión del cáncer y sus tratamientos. [ 8 ]

Fermentación aeróbica en otras especies no levaduriformes.

Plantas

La fermentación alcohólica es utilizada frecuentemente por las plantas en condiciones anaeróbicas para producir ATP y regenerar NAD + , lo que permite que la glucólisis continúe. En la mayoría de los tejidos vegetales, la fermentación solo ocurre en condiciones anaeróbicas, pero existen algunas excepciones. En el polen del maíz ( Zea mays ) [ 26 ] y del tabaco ( Nicotiana tabacum y Nicotiana plumbaginifolia ), la enzima de fermentación ADH es abundante, independientemente del nivel de oxígeno. En el polen del tabaco, la PDC también se expresa en gran medida en este tejido y los niveles de transcripción no se ven influenciados por la concentración de oxígeno. El polen del tabaco, de forma similar a la levadura Crabtree-positiva, realiza altos niveles de fermentación que dependen del suministro de azúcar, y no de la disponibilidad de oxígeno. En estos tejidos, la respiración y la fermentación alcohólica ocurren simultáneamente con una alta disponibilidad de azúcar. [ 5 ] La fermentación produce acetaldehído y etanol tóxicos, que pueden acumularse en grandes cantidades durante el desarrollo del polen. Se ha planteado la hipótesis de que el acetaldehído es un factor del polen que causa esterilidad masculina citoplasmática . La esterilidad masculina citoplasmática es un rasgo observado en el maíz, el tabaco y otras plantas que se caracteriza por la incapacidad de producir polen viable. Se cree que este rasgo podría deberse a la expresión de los genes de fermentación, ADH y PDC, mucho antes de lo normal en el desarrollo del polen y a la acumulación de aldehído tóxico. [ 5 ]

tripanosomátidos

Cuando se cultivan en medios ricos en glucosa, los parásitos tripanosomátidos degradan la glucosa mediante fermentación aeróbica. [ 6 ] En este grupo, este fenómeno no es una preadaptación ni un remanente de la vida anaeróbica, como lo demuestra su incapacidad para sobrevivir en condiciones anaeróbicas. [ 27 ] Se cree que este fenómeno se desarrolló debido a la capacidad de un alto flujo glucolítico y a las altas concentraciones de glucosa de su entorno natural. El mecanismo de represión de la respiración en estas condiciones aún se desconoce. [ 27 ]

mutantes de E. coli

Se han modificado genéticamente un par de cepas mutantes de Escherichia coli para fermentar glucosa en condiciones aeróbicas. [ 7 ] Un grupo desarrolló la cepa ECOM3 ( mutante de citocromo oxidasa de E. coli ) eliminando tres citocromo oxidasas terminales (cydAB, cyoABCD y cbdAB) para reducir el consumo de oxígeno. [ 7 ] Después de 60 días de evolución adaptativa en medios con glucosa, la cepa mostró un fenotipo mixto. [ 7 ] En condiciones aeróbicas, la fermentación de algunas poblaciones produjo únicamente lactato, mientras que otras realizaron fermentación de ácidos mixtos. [ 7 ]

Myc y HIF-1 regulan el metabolismo de la glucosa y estimulan el efecto Warburg.

Referencias

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