sinapsis excitatoria

Una sinapsis excitatoria es aquella en la que un potencial de acción en una neurona presináptica despolariza la membrana de la célula postsináptica, aumentando así la probabilidad de desencadenar un potencial de acción en dicha célula. La célula postsináptica —una célula muscular , una célula glandular u otra neurona— suele recibir señales de entrada a través de numerosas sinapsis excitatorias e inhibitorias. Si la suma de las influencias excitatorias supera la de las inhibitorias y la despolarización resultante excede el umbral , la célula postsináptica se activará. ^{[ 1 ]} Si la célula postsináptica es una neurona, generará un nuevo potencial de acción en su  cono axónico , transmitiendo así la información a otra célula. ^{[ 2 ]} Si se trata de una célula muscular, se contraerá . Si se trata de una célula glandular, liberará su producto (por ejemplo, una hormona ). ^{[ 3 ]}

En una sinapsis excitatoria, la respuesta eléctrica de la membrana postsináptica a un único potencial de acción en la neurona presináptica se conoce como potencial postsináptico excitatorio (PPSE). Puede producirse mediante contacto directo entre células (es decir, a través de uniones comunicantes ), como en una sinapsis eléctrica , pero lo más común es que se produzca mediante la liberación vesicular de neurotransmisores desde el terminal axónico presináptico hacia la hendidura sináptica , como en una sinapsis química . ^{[ 4 ]}

Los neurotransmisores excitatorios, el más común de los cuales es el glutamato , migran por difusión a la espina dendrítica de la neurona postsináptica y se unen a una proteína receptora transmembrana específica que desencadena la despolarización de esa célula. ^{[ 2 ]} La despolarización, una desviación del potencial de membrana en reposo de una neurona hacia su potencial umbral , aumenta la probabilidad de un potencial de acción y normalmente ocurre con la entrada de iones de sodio (Na ⁺ ) con carga positiva a la célula postsináptica a través de canales iónicos activados por la unión del neurotransmisor.

En el cerebro humano existen dos tipos de sinapsis: químicas y eléctricas. Las sinapsis químicas son, con diferencia, las más frecuentes y las principales responsables de las sinapsis excitatorias. Las sinapsis eléctricas, minoritarias, permiten el flujo directo y pasivo de corriente eléctrica a través de conexiones intercelulares especiales llamadas uniones comunicantes. ^{[ 5 ]} Estas uniones comunicantes permiten la transmisión prácticamente instantánea de señales eléctricas mediante el flujo pasivo directo de iones entre neuronas (la transmisión puede ser bidireccional). El objetivo principal de las sinapsis eléctricas es sincronizar la actividad eléctrica entre poblaciones de neuronas. ^{[ 5 ]} La primera sinapsis eléctrica se descubrió en el sistema nervioso de un cangrejo de río . ^{[ 5 ]}

La transmisión sináptica química es la transferencia de neurotransmisores o neuropéptidos desde un axón presináptico a una dendrita postsináptica. ^{[ 5 ]} A diferencia de una sinapsis eléctrica, las sinapsis químicas están separadas por un espacio llamado hendidura sináptica , que generalmente mide entre 15 y 25 nm. La transmisión de una señal excitatoria implica varios pasos que se describen a continuación.

1. En las neuronas que participan en la transmisión sináptica química, los neurotransmisores se sintetizan en el cuerpo celular neuronal o en la terminal presináptica, dependiendo del tipo de neurotransmisor que se sintetiza y de la ubicación de las enzimas implicadas en su síntesis. Estos neurotransmisores se almacenan en vesículas sinápticas que permanecen unidas cerca de la membrana mediante proteínas influenciadas por el calcio .
2. Para desencadenar el proceso de transmisión sináptica química, la actividad en la vía ascendente provoca que un potencial de acción invada la terminal presináptica.
3. Esta corriente despolarizante llega al terminal presináptico, y la despolarización de la membrana que provoca allí inicia la apertura de los canales de calcio dependientes de voltaje presentes en la membrana presináptica.
4. En la hendidura sináptica, entre las dos neuronas participantes (presináptica y postsináptica), existe una alta concentración de calcio . Esta diferencia en la concentración de calcio entre la hendidura sináptica y el interior del terminal presináptico genera un fuerte gradiente de concentración que impulsa el calcio hacia el terminal presináptico al abrirse los canales de calcio dependientes de voltaje. Este influjo de calcio en el terminal presináptico es esencial para la liberación de neurotransmisores.
5. Tras entrar en la terminal presináptica, el calcio se une a una proteína llamada sinaptotagmina , que se encuentra en la membrana de las vesículas sinápticas. Esta proteína interactúa con otras proteínas llamadas SNARE para inducir la fusión de la vesícula con la membrana presináptica. Como resultado de esta fusión, los neurotransmisores que se encontraban dentro de la vesícula sináptica se liberan en la sinapsis, donde se difunden a través de la hendidura sináptica.
6. Estos neurotransmisores se unen a diversos receptores en la membrana postsináptica. En respuesta a la unión del neurotransmisor, estos receptores postsinápticos pueden sufrir cambios conformacionales que abren una subunidad de canal transmembrana, ya sea directamente o indirectamente a través de una vía de señalización mediada por proteína G. La permeabilidad selectiva de estos canales permite el paso de ciertos iones a lo largo de sus gradientes electroquímicos, induciendo una corriente a través de la membrana postsináptica que determina una respuesta excitatoria o inhibitoria.

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Cuando los neurotransmisores llegan a la neurona postsináptica de una sinapsis excitatoria, estas moléculas pueden unirse a dos tipos posibles de receptores que se agrupan en una porción rica en proteínas del citoesqueleto postsináptico llamada densidad postsináptica (PSD). ^{[ 4 ]} Los receptores ionotrópicos, también conocidos como canales iónicos regulados por ligando , contienen un dominio transmembrana que actúa como un canal iónico y puede abrirse directamente después de la unión de un neurotransmisor. Los receptores metabotrópicos , también llamados receptores acoplados a proteínas G , actúan sobre un canal iónico a través de la señalización intracelular de una molécula llamada proteína G. Cada uno de estos canales tiene un potencial de inversión específico , E _rev , y cada receptor es selectivamente permeable a iones particulares que fluyen hacia dentro o hacia fuera de la célula para llevar el potencial de membrana general a este potencial de inversión. ^{[ 5 ]} Si un neurotransmisor se une a un receptor con un potencial de inversión superior al potencial umbral de la neurona postsináptica, la célula postsináptica tendrá mayor probabilidad de generar un potencial de acción y se producirá un potencial postsináptico excitatorio (PPSE). Por otro lado, si el potencial de inversión del receptor al que se une el neurotransmisor es inferior al potencial umbral, se producirá un potencial postsináptico inhibitorio (PPSI). ^{[ 6 ]}

Aunque los receptores en una sinapsis excitatoria se esfuerzan por llevar el potencial de membrana hacia su propio E _rev específico , la probabilidad de que una sola estimulación de una sinapsis excitatoria eleve el potencial de membrana más allá del umbral y produzca un potencial de acción no es muy alta. Por lo tanto, para alcanzar el umbral y generar un potencial de acción, la neurona postsináptica tiene la capacidad de sumar todos los EPSP entrantes mediante el mecanismo de sumación , que puede ocurrir en el tiempo y el espacio. La sumación temporal ocurre cuando una sinapsis particular es estimulada a alta frecuencia, lo que hace que la neurona postsináptica sume los EPSP entrantes y, por lo tanto, aumenta la probabilidad de que la neurona dispare un potencial de acción. De manera similar, la neurona postsináptica puede sumar los EPSP de múltiples sinapsis con otras neuronas en un proceso llamado sumación espacial. ^{[ 5 ]}

Las sinapsis excitatorias desempeñan un papel fundamental en el procesamiento de la información dentro del cerebro y en todo el sistema nervioso periférico. Generalmente situadas en las espinas dendríticas, o protrusiones de la membrana neuronal donde se concentran los receptores de glutamato y los componentes de la densidad postsináptica, las sinapsis excitatorias ayudan en la transmisión eléctrica de las señales neuronales. ^{[ 2 ]} La morfología física de las sinapsis es crucial para comprender su función, y está bien documentado que la pérdida inapropiada de la estabilidad sináptica conduce a la disrupción de los circuitos neuronales y a las consiguientes enfermedades neurológicas. Aunque existen innumerables causas diferentes para las distintas enfermedades neurodegenerativas , como predisposiciones o mutaciones genéticas , el proceso normal de envejecimiento, causas parasitarias y virales , o el uso de drogas, muchas pueden atribuirse a una señalización disfuncional entre las propias neuronas, a menudo en la sinapsis. ^{[ 5 ]}

Enfermedades neurodegenerativas relacionadas

La enfermedad de Alzheimer (EA) es la forma más común de demencia neurodegenerativa , o pérdida de la función cerebral, y fue descrita por primera vez por el psiquiatra y neuropatólogo alemán Alois Alzheimer en 1907. 9. ^{[ 12 ]} El diagnóstico de la enfermedad a menudo se deriva de la observación clínica, así como del análisis de los antecedentes familiares y otros factores de riesgo, y a menudo incluye síntomas como deterioro de la memoria y problemas con el lenguaje, la toma de decisiones, el juicio y la personalidad. ^{[ 13 ]} Los fenómenos neurológicos primarios que conducen a los síntomas anteriores a menudo están relacionados con la señalización en las sinapsis excitatorias, a menudo debido a la excitotoxicidad, y se derivan de la presencia de placas amiloides y ovillos neurofibrilares , así como de la muerte celular neuronal y la poda sináptica. Los principales tratamientos farmacológicos en el mercado tratan de antagonizar los receptores de glutamato (NMDA) en las sinapsis neuronales e inhibir la actividad de la acetilcolinesterasa . Este tratamiento tiene como objetivo limitar la apoptosis de las neuronas cerebrales causada por diversas vías relacionadas con la excitotoxicidad, los radicales libres y el agotamiento energético. Varios laboratorios se centran actualmente en la prevención de las placas amiloides y otros síntomas de la enfermedad de Alzheimer, a menudo mediante el uso de vacunas experimentales , aunque esta área de investigación aún está en sus inicios. ^{[ 12 ]}

La enfermedad de Parkinson (EP) es una enfermedad neurodegenerativa que resulta de la apoptosis de las neuronas dopaminérgicas en el sistema nervioso central, especialmente en la sustancia negra , así como de una respuesta aumentada al neurotransmisor excitador glutamato (es decir, excitotoxicidad). ^{[ 14 ]} Si bien los síntomas más evidentes están relacionados con las habilidades motoras, la progresión prolongada de la enfermedad puede conducir a problemas cognitivos y conductuales, así como a demencia. Aunque el mecanismo de la apoptosis en el cerebro no está del todo claro, se especula que asocia la muerte celular con la acumulación anormal de proteínas ubiquitinadas en oclusiones celulares conocidas como cuerpos de Lewy , así como con la hiperestimulación de los receptores NMDA neuronales con un exceso de neurotransmisor glutamato a través de la vía mencionada. ^{[ 14 ]} Al igual que el Alzheimer, la enfermedad de Parkinson no tiene cura. Por lo tanto, además de los cambios en el estilo de vida y la cirugía, el objetivo de los fármacos utilizados en el tratamiento de los pacientes con EP es controlar los síntomas y limitar, cuando sea posible, la progresión de la enfermedad. La levodopa (L-DOPA) , el tratamiento más utilizado para la enfermedad de Parkinson, se convierte en dopamina en el organismo y ayuda a aliviar el efecto de la disminución de las neuronas dopaminérgicas en el sistema nervioso central. Se han administrado otros agonistas de la dopamina a los pacientes con el fin de imitar el efecto de la dopamina en las sinapsis excitatorias, uniéndose a sus receptores y provocando la respuesta postsináptica deseada. ^{[ 15 ]}

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