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Articulo de referencia

receptor NMDA

Representación estilizada de un NMDAR activado. El glutamato se encuentra en el sitio de unión al glutamato y la glicina en el sitio de unión a la glicina. El sitio alostérico ,...

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Representación estilizada de un NMDAR activado. El glutamato se encuentra en el sitio de unión al glutamato y la glicina en el sitio de unión a la glicina. El sitio alostérico , que modula la función del receptor cuando se une a un ligando, no está ocupado. Los NMDAR requieren la unión de dos moléculas de glutamato o aspartato y dos de glicina [ 1 ] [ 2 ].

El receptor N -metil- D -aspartato (también conocido como receptor NMDA o NMDAR ) es un receptor de glutamato y un canal iónico predominantemente Ca2 + que se encuentra en las neuronas . [ 3 ] [ 4 ] El receptor NMDA es uno de los tres tipos de receptores de glutamato ionotrópicos , siendo los otros dos los receptores AMPA y kainato . Dependiendo de la composición de sus subunidades, sus ligandos son glutamato y glicina (o D -serina ). Sin embargo, la unión de los ligandos generalmente no es suficiente para abrir el canal, ya que puede ser bloqueado por iones Mg2 + que solo se eliminan cuando la neurona está suficientemente despolarizada. Por lo tanto, el canal actúa como un "detector de coincidencia" y solo cuando se cumplen ambas condiciones, el canal se abre y permite que los iones con carga positiva (cationes) fluyan a través de la membrana celular . [ 5 ] Se cree que el receptor NMDA es muy importante para controlar la plasticidad sináptica y mediar las funciones de aprendizaje y memoria . [ 6 ]

El receptor NMDA es ionotrópico , lo que significa que es una proteína que permite el paso de iones a través de la membrana celular. [ 7 ] El receptor NMDA recibe este nombre porque la molécula agonista N -metil- D -aspartato (NMDA) se une selectivamente a él y no a otros receptores de glutamato . La activación de los receptores NMDA produce la apertura del canal iónico, que no es selectivo para los cationes , con un potencial de inversión combinado cercano a 0  mV. Si bien la apertura y el cierre del canal iónico están regulados principalmente por la unión del ligando, el flujo de corriente a través del canal iónico depende del voltaje. Específicamente ubicados en el receptor, los iones extracelulares de magnesio (Mg 2+ ) y zinc (Zn 2+ ) pueden unirse e impedir que otros cationes fluyan a través del canal iónico abierto. Un flujo dependiente del voltaje de iones predominantemente de calcio (Ca 2+ ), sodio (Na + ) y potasio (K + ) hacia dentro y fuera de la célula es posible gracias a la despolarización de la célula, que desplaza y repele los iones Mg 2+ y Zn 2+ del poro. [ 8 ] [ 9 ] [ 10 ] [ 11 ] Se cree que el flujo de Ca 2+ a través de los receptores NMDA en particular es crítico en la plasticidad sináptica, un mecanismo celular para el aprendizaje y la memoria, debido a las proteínas que se unen a los iones Ca 2+ y son activadas por ellos .

La actividad del receptor NMDA es bloqueada por muchos fármacos psicoactivos como la fenciclidina (PCP), el alcohol ( etanol ) y el dextrometorfano (DXM). [ 12 ] Los efectos anestésicos y analgésicos de los fármacos ketamina y óxido nitroso también se deben parcialmente a sus efectos de bloqueo de la actividad del receptor NMDA. Por el contrario, la sobreactivación del NMDAR por agonistas del NMDA aumenta las concentraciones citosólicas de calcio y zinc , lo que contribuye significativamente a la muerte neuronal , un efecto que se sabe que es prevenido por los cannabinoides , mediado por la activación del receptor CB 1 , lo que lleva a la proteína HINT1 a contrarrestar los efectos tóxicos de la producción de NO y la liberación de zinc mediadas por el NMDAR . [ 13 ] Además de prevenir la neurotoxicidad inducida por metanfetamina mediante la inhibición de la expresión de la óxido nítrico sintasa (nNOS) y la activación de astrocitos , se observa que reduce el daño cerebral inducido por metanfetamina a través de mecanismos dependientes e independientes de CB1, respectivamente, y es probable que la inhibición de la astrogliosis inducida por metanfetamina ocurra a través de un mecanismo dependiente del receptor CB2 para el THC . [ 14 ] Desde 1989, se ha reconocido que la memantina es un antagonista no competitivo del receptor NMDA , que entra en el canal del receptor después de que se ha activado y, por lo tanto, bloquea el flujo de iones. [ 15 ] [ 16 ] [ 17 ]

La sobreactivación del receptor, que provoca una entrada excesiva de Ca2 +, puede conducir a la excitotoxicidad , la cual se ha implicado en algunos trastornos neurodegenerativos. Por lo tanto, el bloqueo de los receptores NMDA podría, en teoría, ser útil en el tratamiento de dichas enfermedades. [ 17 ] [ 18 ] [ 19 ] [ 20 ] Sin embargo, la hipofunción de los receptores NMDA (debido a la deficiencia de glutatión u otras causas) puede estar implicada en el deterioro de la plasticidad sináptica [ 21 ] y podría tener otras repercusiones negativas. El principal problema con la utilización de antagonistas del receptor NMDA para la neuroprotección es que las acciones fisiológicas del receptor NMDA son esenciales para la función neuronal normal. Para ser clínicamente útiles, los antagonistas del NMDA deben bloquear la activación excesiva sin interferir con las funciones normales. La memantina posee esta propiedad. [ 22 ]

Historia

El descubrimiento de los receptores NMDA fue seguido por la síntesis y el estudio del ácido N -metil- D -aspártico (NMDA) en la década de 1960 por Jeff Watkins y sus colegas. A principios de la década de 1980, se demostró que los receptores NMDA estaban involucrados en varias vías sinápticas centrales. [ 23 ] [ 24 ] La selectividad de la subunidad del receptor se descubrió a principios de la década de 1990, lo que llevó al reconocimiento de una nueva clase de compuestos que inhiben selectivamente la subunidad NR2B . Estos hallazgos dieron lugar a una enérgica campaña en la industria farmacéutica. [ 11 ] A partir de esto, se consideró que los receptores NMDA estaban asociados con una variedad de trastornos neurológicos como la epilepsia , la enfermedad de Parkinson , la enfermedad de Alzheimer , la enfermedad de Huntington y otros trastornos del SNC. [ 8 ]

En 2002, Hilmar Bading y colaboradores descubrieron que las consecuencias celulares de la estimulación del receptor NMDA dependen de la ubicación del receptor en la superficie de la célula neuronal. [ 25 ] [ 26 ] Los receptores NMDA sinápticos promueven la expresión génica, eventos relacionados con la plasticidad y neuroprotección adquirida . Los receptores NMDA extrasinápticos promueven la señalización de muerte; causan la desactivación transcripcional, disfunción mitocondrial y desintegración estructural. [ 25 ] [ 26 ] Esta tríada patológica de señalización del receptor NMDA extrasináptico representa un punto de conversión común en la etiología de varias afecciones neurodegenerativas agudas y crónicas. [ 27 ] La base molecular de la señalización tóxica del receptor NMDA extrasináptico fue descubierta por Hilmar Bading y colaboradores en 2020. [ 28 ] Los receptores NMDA extrasinápticos forman un complejo de señalización de muerte con TRPM4. Los inhibidores de la interfaz de interacción NMDAR/TRPM4 (también conocidos como inhibidores de la interfaz) interrumpen el complejo NMDAR/TRPM4 y desintoxican los receptores NMDA extrasinápticos. [ 28 ]

En 1968 se realizó un hallazgo fortuito cuando una mujer que tomaba amantadina como medicamento para la gripe experimentó una notable remisión de sus síntomas de Parkinson. Este hallazgo, reportado por Scawab et al., marcó el inicio de la química medicinal de los derivados del adamantano en el contexto de las enfermedades que afectan al SNC. [ 29 ] Antes de este hallazgo, Eli Lilly and Company había sintetizado la memantina, otro derivado del adamantano, en 1963. El objetivo era desarrollar un fármaco hipoglucemiante , pero no mostró tal eficacia . No fue hasta 1972 que se descubrió la posible importancia terapéutica de la memantina para el tratamiento de trastornos neurodegenerativos. Desde 1989, se ha reconocido que la memantina es un antagonista no competitivo del receptor NMDA. [ 16 ]

Estructura

Representación tridimensional del receptor NMDA humano. Cada subunidad está coloreada individualmente con los colores del arcoíris.

Los receptores NMDA funcionales son heterotetrámeros que comprenden diferentes combinaciones de las subunidades GluN1, GluN2 (AD) y GluN3 (AB) derivadas de distintas familias de genes ( Grin1 - Grin3 ). Todos los NMDAR contienen dos de las subunidades GluN1 obligatorias, que al ensamblarse con subunidades GluN2 del mismo tipo, dan lugar a los NMDAR diheteroméricos ( d -NMDAR) canónicos (p. ej., GluN1-2A-1-2A). Los NMDAR triheteroméricos, por el contrario, contienen tres tipos diferentes de subunidades (p. ej., GluN1-2A-1-2B) e incluyen receptores que están compuestos por una o más subunidades de cada una de las tres familias de genes, denominados t -NMDAR (p. ej., GluN1-2A-3A-2A). [ 30 ] Hay un gen que codifica la subunidad GluN1, cuatro genes que codifican la subunidad GluN2 y dos genes que codifican la subunidad GluN3, y cada gen puede producir más de una variante de empalme.

Compuertas

Figura 1: Receptor NMDA NR1/NR2

El receptor NMDA es un receptor de glutamato y canal iónico que se activa cuando la glicina y el glutamato se unen a él. [ 5 ] El receptor es una proteína heteromérica altamente compleja y dinámica que interactúa con multitud de proteínas intracelulares a través de tres subunidades distintas: GluN1, GluN2 y GluN3. La subunidad GluN1, codificada por el gen GRIN1, presenta ocho isoformas distintas debido al empalme alternativo. Por otro lado, la subunidad GluN2, de la que existen cuatro tipos diferentes (AD), así como la subunidad GluN3, de la que existen dos tipos (A y B), están codificadas cada una por seis genes distintos. Esta intrincada estructura molecular y diversidad genética permiten al receptor llevar a cabo una amplia gama de funciones fisiológicas dentro del sistema nervioso . [ 31 ] [ 32 ] Todas las subunidades comparten una topología de membrana común que está dominada por un gran N-terminal extracelular, una región de membrana que comprende tres segmentos transmembrana, un bucle de poro reentrante, un bucle extracelular entre los segmentos transmembrana que no se conocen bien estructuralmente, y un C-terminal intracelular, que son diferentes en tamaño dependiendo de la subunidad y proporcionan múltiples sitios de interacción con muchas proteínas intracelulares. [ 31 ] [ 33 ] La Figura 1 muestra una estructura básica de las subunidades GluN1/GluN2 que forma el sitio de unión para memantina, Mg 2+ y ketamina .

Figura 2: Región transmembrana de las subunidades NR1 (izquierda) y NR2B (derecha) del receptor NMDA.

El Mg²⁺ bloquea el canal del receptor NMDA de forma dependiente del voltaje. Los canales también son altamente permeables al Ca²⁺ . La activación del receptor depende de la unión del glutamato, la unión de D -serina o glicina en su sitio de unión ligado a GluN1 y la despolarización de la membrana postsináptica mediada por el receptor AMPA , lo que libera el bloqueo del canal dependiente del voltaje por el Mg²⁺ . La activación y apertura del canal del receptor permite así el flujo de iones K⁺ , Na⁺ y Ca²⁺ , y la entrada de Ca²⁺ desencadena vías de señalización intracelular. [ 15 ] [ 34 ] Los sitios de unión alostéricos del receptor para el zinc, las proteínas y las poliaminas espermidina y espermina también son moduladores de los canales del receptor NMDA. [ 35 ]

La subunidad GluN2B participa en la modulación de actividades como el aprendizaje, la memoria, el procesamiento y la conducta alimentaria, además de estar implicada en diversos trastornos humanos. La estructura básica y las funciones asociadas al receptor NMDA se atribuyen a la subunidad GluN2B. Por ejemplo, el sitio de unión del glutamato y el control del bloqueo de Mg²⁺ están formados por la subunidad GluN2B. Los sitios de alta afinidad para el antagonista de la glicina también se presentan exclusivamente en el receptor GluN1/GluN2B. [ 32 ]

Se considera que los segmentos transmembrana GluN1/GluN2B son la parte del receptor que forma los sitios de unión para los antagonistas no competitivos del receptor NMDA, pero las estructuras de los segmentos transmembrana no se conocen completamente, como se indicó anteriormente. Se afirma que tres sitios de unión dentro del receptor, A644 en la subunidad GluNB y A645 y N616 en la subunidad GluN1, son importantes para la unión de la memantina y compuestos relacionados, como se muestra en la figura 2. [ 33 ]

El receptor NMDA forma un heterotetrámero entre dos subunidades GluN1 y dos GluN2 (anteriormente denominadas GluN1 y GluN2), dos subunidades GluN1 obligatorias y dos subunidades GluN2 con localización regional. Una familia de genes relacionada , las subunidades GluN3 A y B, ejerce un efecto inhibidor sobre la actividad del receptor. Múltiples isoformas del receptor , con distintas distribuciones cerebrales y propiedades funcionales, surgen por el procesamiento alternativo selectivo de los transcritos de GluN1 y la expresión diferencial de las subunidades GluN2.

Cada subunidad receptora tiene un diseño modular y cada módulo estructural representa, además, una unidad funcional:

  • El dominio extracelular contiene dos estructuras globulares: un dominio modulador y un dominio de unión al ligando . Las subunidades GluN1 se unen al coagonista glicina y las subunidades GluN2 se unen al neurotransmisor glutamato. [ 1 ] [ 2 ]
  • El módulo de unión al agonista se enlaza con un dominio de membrana, que consta de tres segmentos transmembrana y un bucle reentrante que recuerda al filtro de selectividad de los canales de potasio .
  • El dominio de membrana aporta residuos al poro del canal y es responsable de la alta conductancia unitaria del receptor , su alta permeabilidad al calcio y el bloqueo de magnesio dependiente del voltaje.
  • Cada subunidad posee un extenso dominio citoplasmático que contiene residuos que pueden ser modificados directamente por una serie de quinasas y fosfatasas de proteínas , así como residuos que interactúan con un gran número de proteínas estructurales, adaptadoras y de andamiaje.

Los módulos de unión a glicina de las subunidades GluN1 y GluN3, así como el módulo de unión a glutamato de la subunidad GluN2A, se han expresado como proteínas solubles y su estructura tridimensional se ha resuelto a resolución atómica mediante cristalografía de rayos X. Esto ha revelado un plegamiento común con proteínas bacterianas de unión a aminoácidos y con el módulo de unión a glutamato de los receptores AMPA y de kainato.

Mecanismo de acción

Los receptores NMDA son fundamentales para el desarrollo del sistema nervioso central. Los procesos de aprendizaje, memoria y neuroplasticidad dependen del mecanismo de estos receptores. Los receptores NMDA son canales catiónicos activados por glutamato que permiten un aumento de la permeabilidad al calcio . La activación de los canales de los receptores NMDA se produce por la unión de dos coagonistas: la glicina y el glutamato .

La sobreactivación de los receptores NMDA, que provoca una entrada excesiva de Ca²⁺ , puede conducir a la excitotoxicidad. Se ha sugerido que la excitotoxicidad está implicada en algunos trastornos neurodegenerativos como la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson y la enfermedad de Huntington. [ 17 ] [ 18 ] [ 19 ] [ 20 ] Por lo tanto, el bloqueo de los receptores NMDA podría, en teoría, ser útil en el tratamiento de dichas enfermedades. [ 17 ] [ 18 ] [ 19 ] Sin embargo, es importante preservar la actividad fisiológica del receptor NMDA al intentar bloquear su actividad excitotóxica excesiva. Esto posiblemente se pueda lograr mediante antagonistas no competitivos, que bloquean el canal iónico de los receptores cuando se abre excesivamente. [ 19 ]

Los antagonistas no competitivos del receptor NMDA, o bloqueadores de canales, entran en el canal del receptor NMDA después de que este se haya activado y, por lo tanto, bloquean el flujo de iones. [ 15 ] [ 17 ] MK-801 , ketamina , amantadina y memantina son ejemplos de dichos antagonistas, [ 15 ] véase la figura 1. La velocidad de disociación de un antagonista del canal del receptor es un factor importante, ya que una velocidad de disociación demasiado lenta puede interferir con la función normal del receptor y una velocidad de disociación demasiado rápida puede producir un bloqueo ineficaz de un receptor excesivamente abierto. [ 19 ]

La memantina es un ejemplo de bloqueador de canales no competitivo del receptor NMDA, con una tasa de disociación relativamente rápida y baja afinidad. A pH fisiológico, su grupo amino tiene carga positiva y su antagonismo del receptor depende del voltaje. [ 19 ] De este modo, imita la función fisiológica del Mg 2+ como bloqueador de canales. [ 16 ] La memantina solo bloquea los canales asociados al receptor NMDA durante la activación prolongada del receptor, como ocurre en condiciones excitotóxicas, al reemplazar el magnesio en el sitio de unión. Durante la actividad normal del receptor, los canales solo permanecen abiertos durante unos pocos milisegundos y, en esas circunstancias, la memantina no puede unirse dentro de los canales y, por lo tanto, no interfiere con la actividad sináptica normal. [ 22 ]

Variantes

GluN1

Hay ocho variantes de la subunidad GluN1 producidas por el empalme alternativo de GRIN1 : [ 36 ]

  • GluN1-1a, GluN1-1b; GluN1-1a es la forma que se expresa con mayor abundancia.
  • GluN1-2a, GluN1-2b;
  • GluN1-3a, GluN1-3b;
  • GluN1-4a, GluN1-4b;

GluN2

Subunidad NR2 en vertebrados (izquierda) e invertebrados (derecha). Ryan et al., 2008.

Mientras que en los organismos invertebrados se encuentra una única subunidad GluN2 , en los vertebrados se expresan cuatro isoformas distintas de la subunidad GluN2 , denominadas GluN2A a GluN2D (codificadas por GRIN2A , GRIN2B , GRIN2C , GRIN2D ). Existe evidencia sólida de que los genes que codifican las subunidades GluN2 en los vertebrados han experimentado al menos dos rondas de duplicación génica . [ 37 ] Contienen el sitio de unión para el glutamato . Más importante aún, cada subunidad GluN2 posee un dominio C-terminal intracelular diferente que puede interactuar con distintos conjuntos de moléculas de señalización. [ 38 ] A diferencia de las subunidades GluN1, las subunidades GluN2 se expresan de forma diferencial en diversos tipos celulares y etapas del desarrollo, y controlan las propiedades electrofisiológicas del receptor NMDA. En los circuitos clásicos, GluN2B está presente principalmente en neuronas inmaduras y en ubicaciones extrasinápticas como los conos de crecimiento , [ 39 ] y contiene el sitio de unión para el inhibidor selectivo ifenprodil . [ 40 ] Sin embargo, en las sinapsis de las células piramidales en la corteza prefrontal dorsolateral de primates de reciente evolución , GluN2B se encuentra exclusivamente dentro de la densidad postsináptica y media operaciones cognitivas superiores como la memoria de trabajo . [ 41 ] Esto es consistente con la expansión de las acciones y la expresión de GluN2B a lo largo de la jerarquía cortical en monos [ 42 ] y humanos [ 43 ] y a lo largo de la evolución de la corteza de primates . [ 44 ]

Cambio de GluN2B a GluN2A

La evolución temporal del cambio GluN2B-GluN2A en el cerebelo humano. Bar-Shira et al., 2015 [ 45 ]

Si bien GluN2B predomina en el cerebro posnatal temprano, el número de subunidades GluN2A aumenta durante el desarrollo temprano; eventualmente, las subunidades GluN2A se vuelven más numerosas que las GluN2B. Esto se denomina interruptor de desarrollo GluN2B-GluN2A y es notable debido a la diferente cinética que cada subunidad GluN2 aporta a la función del receptor. [ 46 ] Por ejemplo, mayores proporciones de la subunidad GluN2B conducen a receptores NMDA que permanecen abiertos durante más tiempo en comparación con aquellos con más GluN2A. [ 47 ] Esto puede explicar en parte las mayores capacidades de memoria en el período posnatal inmediato en comparación con etapas posteriores de la vida, que es el principio detrás de los ratones 'doogie ' genéticamente modificados. La cronología detallada de este interruptor en el cerebelo humano se ha estimado utilizando microarrays de expresión y secuenciación de ARN y se muestra en la figura de la derecha.

Existen tres modelos hipotéticos para describir este mecanismo de conmutación:

  • Aumento de GluN2A sináptico junto con una disminución de GluN2B.
  • Desplazamiento extrasináptico de GluN2B lejos de la sinapsis con aumento de GluN2A.
  • El aumento de GluN2A diluye el número de GluN2B sin que disminuya este último.

Las subunidades GluN2B y GluN2A también tienen funciones diferenciales en la mediación de la muerte neuronal excitotóxica . [ 48 ] Se cree que el cambio en la composición de las subunidades durante el desarrollo explica los cambios en la neurotoxicidad del NMDA durante el desarrollo. [ 49 ] La interrupción homocigótica del gen de GluN2B en ratones causa letalidad perinatal , mientras que la interrupción del gen de GluN2A produce ratones viables, aunque con plasticidad hipocampal alterada. [ 50 ] Un estudio sugiere que la reelina puede desempeñar un papel en la maduración del receptor NMDA al aumentar la movilidad de la subunidad GluN2B. [ 51 ]

Cambio de GluN2B a GluN2C

Los precursores de las células granulares (GCP) del cerebelo, después de sufrir una división celular simétrica [ 52 ] en la capa externa de células granulares (EGL), migran a la capa interna de células granulares (IGL) donde regulan negativamente GluN2B y activan GluN2C, un proceso que es independiente de la señalización de la neuregulina beta a través de los receptores ErbB2 y ErbB4. [ 53 ]

Papel en la excitotoxicidad

Los receptores NMDA han sido implicados por varios estudios en la excitotoxicidad . [ 54 ] [ 55 ] [ 56 ] Debido a que los receptores NMDA desempeñan un papel importante en la salud y la función de las neuronas , se ha debatido mucho sobre cómo estos receptores pueden afectar tanto la supervivencia como la muerte celular. [ 57 ] Evidencia reciente respalda la hipótesis de que la sobreestimulación de los receptores NMDA extrasinápticos tiene más que ver con la excitotoxicidad que la estimulación de sus contrapartes sinápticas . [ 54 ] [ 25 ] Además, mientras que la estimulación de los receptores NMDA extrasinápticos parece contribuir a la muerte celular, hay evidencia que sugiere que la estimulación de los receptores NMDA sinápticos contribuye a la salud y la longevidad de la célula. Hay amplia evidencia que respalda la naturaleza dual de los receptores NMDA según su ubicación, y la hipótesis que explica los dos mecanismos diferentes se conoce como la "hipótesis de localización". [ 54 ] [ 57 ]

Diferentes vías de cascada

Para respaldar la hipótesis de localización, sería necesario demostrar que los receptores NMDA activan diferentes vías de señalización celular según su ubicación en la membrana celular. [ 54 ] Se han diseñado experimentos para estimular exclusivamente los receptores NMDA sinápticos o no sinápticos. Este tipo de experimentos ha demostrado que se activan o regulan diferentes vías dependiendo de la ubicación del origen de la señal. [ 58 ] Muchas de estas vías utilizan las mismas señales proteicas , pero son reguladas de forma opuesta por los NMDAR según su ubicación. Por ejemplo, la excitación sináptica de NMDA provocó una disminución en la concentración intracelular de la proteína quinasa activada por mitógeno p38 ( p38MAPK ). La estimulación extrasináptica de los NMDAR reguló la p38MAPK de forma opuesta, provocando un aumento en la concentración intracelular. [ 59 ] [ 60 ] Desde entonces, se han repetido experimentos de este tipo con resultados que indican que estas diferencias se extienden a través de muchas vías vinculadas a la supervivencia celular y la excitotoxicidad. [ 54 ]

Se han identificado dos proteínas específicas como una vía principal responsable de estas diferentes respuestas celulares: ERK1/2 y Jacob. [ 54 ] ERK1/2 es responsable de la fosforilación de Jacob cuando es excitada por los NMDAR sinápticos. Esta información se transporta luego al núcleo . La fosforilación de Jacob no ocurre con la estimulación extrasináptica de NMDA. Esto permite que los factores de transcripción en el núcleo respondan de manera diferente según el estado de fosforilación de Jacob. [ 61 ]

Plasticidad neuronal

Los receptores NMDA (NMDAR) influyen de manera crucial en la inducción de la plasticidad sináptica. Los NMDAR desencadenan tanto la potenciación a largo plazo (LTP) como la depresión a largo plazo (LTD) a través de la transmisión sináptica rápida. [ 62 ] Los datos experimentales sugieren que los receptores NMDA extrasinápticos inhiben la LTP mientras producen LTD. [ 63 ] La inhibición de la LTP puede prevenirse con la introducción de un antagonista de NMDA . [ 54 ] Una estimulación en ráfaga theta que normalmente induce LTP con NMDAR sinápticos, cuando se aplica selectivamente a NMDAR extrasinápticos produce una LTD. [ 64 ] La experimentación también indica que la actividad extrasináptica no es necesaria para la formación de LTP. Además, tanto la actividad sináptica como la extrasináptica están involucradas en la expresión de una LTD completa. [ 65 ]

Función de las diferentes subunidades

Otro factor que parece afectar la toxicidad inducida por NMDAR es la variación observada en la composición de subunidades . Los receptores NMDA son heterotetrámeros con dos subunidades GluN1 y dos subunidades variables. [ 54 ] [ 66 ] Se ha demostrado que dos de estas subunidades variables, GluN2A y GluN2B, conducen preferentemente a cascadas de supervivencia y muerte celular, respectivamente. Aunque ambas subunidades se encuentran en NMDAR sinápticos y extrasinápticos, hay cierta evidencia que sugiere que la subunidad GluN2B se presenta con mayor frecuencia en receptores extrasinápticos. Esta observación podría ayudar a explicar el papel dual que desempeñan los receptores NMDA en la excitotoxicidad. [ 67 ] [ 68 ] Los receptores t-NMDA se han implicado en la muerte de neuronas mediada por excitotoxicidad en la epilepsia del lóbulo temporal . [ 69 ]

A pesar de la evidencia convincente y la relativa simplicidad de estas dos teorías trabajando en conjunto, todavía existe desacuerdo sobre la importancia de estas afirmaciones. Algunos problemas para probar estas teorías surgen de la dificultad de usar medios farmacológicos para determinar los subtipos de NMDAR específicos. [ 54 ] [ 70 ] Además, la teoría de la variación de subunidades no explica cómo este efecto podría predominar, ya que se acepta ampliamente que el tetrámero más común, formado por dos subunidades GluN1 y una de cada subunidad GluN2A y GluN2B, constituye un alto porcentaje de los NMDAR. [ 54 ] La composición de subunidades de los receptores t -NMDA se ha visualizado recientemente en tejido cerebral. [ 71 ]

Excitotoxicidad en un entorno clínico

Se ha considerado que la excitotoxicidad desempeña un papel en las propiedades degenerativas de las afecciones neurodegenerativas desde finales de la década de 1950. [ 72 ] Los receptores NMDA parecen desempeñar un papel importante en muchas de estas enfermedades degenerativas que afectan al cerebro. En particular, los eventos excitotóxicos que involucran a los receptores NMDA se han relacionado con la enfermedad de Alzheimer y la enfermedad de Huntington, así como con otras afecciones médicas como los accidentes cerebrovasculares y la epilepsia. [ 54 ] [ 73 ] Sin embargo, el tratamiento de estas afecciones con uno de los muchos antagonistas conocidos de los receptores NMDA conlleva una variedad de efectos secundarios no deseados, algunos de los cuales pueden ser graves. Estos efectos secundarios se observan, en parte, porque los receptores NMDA no solo señalan la muerte celular, sino que también desempeñan un papel importante en su vitalidad. [ 57 ] El tratamiento para estas afecciones podría encontrarse en el bloqueo de los receptores NMDA que no se encuentran en la sinapsis. [ 54 ] [ 26 ] Una clase de excitotoxicidad en la enfermedad incluye mutaciones de ganancia de función en GRIN2B y GRIN1 asociadas con malformaciones corticales, como la polimicrogiria . [ 74 ] Se ha demostrado que la D-serina, un antagonista/coagonista inverso de los receptores t -NMDA, que se produce en el cerebro, atenúa la pérdida neuronal en un modelo animal de epilepsia del lóbulo temporal . [ 69 ]

Ligandos

Agonistas

Ácido L - glutámico (glutamato), el principal agonista endógeno del sitio principal del receptor NMDAR.
La glicina , el principal agonista endógeno del sitio coagonista de la glicina del receptor NMDA

La activación de los receptores NMDA requiere la unión de glutamato o aspartato (el aspartato no estimula los receptores con tanta intensidad). [ 75 ] Además, los NMDAR también requieren la unión del coagonista glicina para la apertura eficiente del canal iónico, que forma parte de este receptor.

También se ha descubierto que la D -serina coagoniza el receptor NMDA con una potencia aún mayor que la glicina. [ 76 ] Es producida por la serina racemasa y se encuentra enriquecida en las mismas áreas que los receptores NMDA. La eliminación de la D -serina puede bloquear la neurotransmisión excitatoria mediada por NMDA en muchas áreas. Recientemente, se ha demostrado que la D -serina puede ser liberada tanto por neuronas como por astrocitos para regular los receptores NMDA. Cabe destacar que también se ha demostrado que la D-serina actúa como antagonista/coagonista inverso de los receptores t -NMDA. [ 77 ] [ 69 ]

Las corrientes mediadas por el receptor NMDA (NMDAR) están directamente relacionadas con la despolarización de la membrana. Por lo tanto, los agonistas de NMDA presentan una cinética de disociación rápida de Mg²⁺ , lo que aumenta la probabilidad de apertura del canal con la despolarización. Esta propiedad es fundamental para la función del receptor NMDA en la memoria y el aprendizaje , y se ha sugerido que este canal es un sustrato bioquímico del aprendizaje hebbiano , donde puede actuar como un detector de coincidencias para la despolarización de la membrana y la transmisión sináptica.

Ejemplos

Algunos agonistas conocidos del receptor NMDA incluyen:

Neramexano

Figura 6: Estructura química del neramexano, derivado de memantina de segunda generación.

Un ejemplo de derivado de la memantina es el neramexano , descubierto mediante el estudio de varios aminoalquilciclohexanos , con la memantina como plantilla, como antagonistas del receptor NMDA. El neramexano se une al mismo sitio que la memantina dentro del canal asociado al receptor NMDA y con una afinidad comparable. Además, muestra una biodisponibilidad y una cinética de bloqueo in vivo muy similares a las de la memantina. El neramexano se sometió a ensayos clínicos para cuatro indicaciones, incluida la enfermedad de Alzheimer. [ 29 ]

Agonistas parciales

El ácido N -metil- D -aspártico (NMDA) es un agonista parcial sintético del sitio principal del receptor NMDA.

El ácido N -metil- D -aspártico (NMDA), del cual toma su nombre el receptor NMDA, es un agonista parcial del sitio activo o de reconocimiento del glutamato.

La 3,5-dibromo- L -fenilalanina, un derivado halogenado natural de la L -fenilalanina , es un agonista parcial débil del receptor NMDA que actúa en el sitio de la glicina. [ 78 ] [ 79 ] Se ha propuesto la 3,5-dibromo - L -fenilalanina como un nuevo fármaco candidato para el tratamiento de trastornos neuropsiquiátricos y enfermedades como la esquizofrenia , [ 80 ] y trastornos neurológicos como el accidente cerebrovascular isquémico y las crisis epilépticas . [ 81 ]

Otros agonistas parciales del receptor NMDA que actúan en sitios novedosos, como rapastinel (GLYX-13) y apimostinel (NRX-1074), se consideran ahora para el desarrollo de nuevos fármacos con efectos antidepresivos y analgésicos sin actividades psicotomiméticas evidentes. [ 82 ]

Ejemplos

Los moduladores alostéricos positivos incluyen:

  • Zelquistinel (GATE-251) – agonista parcial de sitio novedoso sintético
  • Apimostinel (GATE-202) – agonista parcial de sitio novedoso sintético
  • Rapastinel (GLYX-13) – agonista parcial de sitio novedoso sintético [ 83 ]

Antagonistas

La ketamina , un anestésico general sintético y uno de los antagonistas del receptor NMDAR más conocidos.

Los antagonistas del receptor NMDA se utilizan como anestésicos en animales y, en ocasiones, en humanos, y a menudo se emplean como drogas recreativas debido a sus propiedades alucinógenas , además de sus efectos únicos a dosis elevadas, como la disociación . Cuando se administran ciertos antagonistas del receptor NMDA a roedores en dosis elevadas, pueden causar un tipo de daño cerebral denominado lesiones de Olney . Entre los antagonistas del receptor NMDA que han demostrado inducir lesiones de Olney se incluyen la ketamina y la fenciclidina , así como algunos antagonistas del receptor NMDA utilizados únicamente en entornos de investigación. Hasta el momento, la investigación publicada sobre las lesiones de Olney no es concluyente respecto a su aparición en tejidos cerebrales humanos o de monos en relación con un aumento en la presencia de antagonistas del receptor NMDA. [ 84 ]

La mayoría de los antagonistas de los receptores NMDAR son bloqueadores no competitivos o no competitivos del poro del canal, o bien son antagonistas del sitio corregulador de la glicina en lugar de antagonistas del sitio activo/glutamato.

Ejemplos

Agentes comunes en los que el antagonismo del receptor NMDA es el mecanismo de acción principal o importante:

Algunos agentes comunes en los que el antagonismo débil del receptor NMDA es una acción secundaria o adicional incluyen:

Nitromemantina

El receptor NMDA se regula mediante nitrosilación y el aminoadamantano puede utilizarse como transportador dirigido para acercar el óxido nítrico (NO) al sitio dentro del receptor NMDA donde puede nitrosilarse y regular la conductividad del canal iónico. [ 29 ] Un donante de NO que puede utilizarse para disminuir la actividad del receptor NMDA es el nitrato de alquilo nitroglicerina. A diferencia de muchos otros donantes de NO, los nitratos de alquilo no tienen efectos neurotóxicos potenciales asociados al NO . Los nitratos de alquilo donan NO en forma de un grupo nitro como se ve en la figura 7, -NO 2 -, que es un donante seguro que evita la neurotoxicidad. El grupo nitro debe dirigirse al receptor NMDA, de lo contrario podrían producirse otros efectos del NO, como la dilatación de los vasos sanguíneos y la consiguiente hipotensión . [ 100 ] La nitromemantina es un derivado de segunda generación de la memantina que reduce la excitotoxicidad mediada por la sobreactivación del sistema glutamatérgico al bloquear el receptor NMDA sin comprometer la seguridad. Estudios preliminares en modelos animales muestran que las nitromemantinas son más eficaces que la memantina como neuroprotectores, tanto in vitro como in vivo. La memantina y sus derivados más recientes podrían convertirse en armas muy importantes en la lucha contra el daño neuronal. [ 19 ]

Figura 7: La nitroglicerina dona el grupo ONO 2 que da lugar al análogo de memantina de segunda generación, la nitromemantina.

Los moduladores alostéricos negativos incluyen:

Moduladores

Ejemplos

El receptor NMDA es modulado por una serie de compuestos endógenos y exógenos : [ 102 ]

  • Se ha demostrado que los aminoglucósidos tienen un efecto similar al de las poliaminas, lo que podría explicar su efecto neurotóxico.
  • CDK5 regula la cantidad de receptores NMDA que contienen NR2B en la membrana sináptica, afectando así la plasticidad sináptica . [ 103 ] [ 104 ]
  • Las poliaminas no activan directamente los receptores NMDA, sino que actúan potenciando o inhibiendo las respuestas mediadas por el glutamato.
  • Reelin modula la función de NMDA a través de las quinasas de la familia Src y DAB1 . [ 105 ] mejorando significativamente la LTP en el hipocampo .
  • La quinasa Src aumenta las corrientes del receptor NMDA. [ 106 ]
  • Na + , K + y Ca 2+ no solo pasan a través del canal del receptor NMDA sino que también modulan la actividad de los receptores NMDA. [ 107 ]
  • Los iones Zn²⁺ y Cu²⁺ generalmente bloquean la actividad de la corriente NMDA de forma no competitiva e independiente del voltaje. Sin embargo, el zinc puede potenciar o inhibir la corriente dependiendo de la actividad neuronal. [ 108 ]
  • El Pb 2+ [ 109 ] es un potente antagonista del NMDAR. Los déficits presinápticos resultantes de la exposición al Pb 2+ durante la sinaptogénesis están mediados por la interrupción de la señalización del BDNF dependiente del NMDAR.
  • Las proteínas del complejo mayor de histocompatibilidad de clase I son reguladores negativos endógenos de las corrientes mediadas por NMDAR en el hipocampo adulto, [ 110 ] y son necesarias para los cambios apropiados inducidos por NMDAR en el tráfico de AMPAR [ 110 ] y la plasticidad sináptica dependiente de NMDAR y el aprendizaje y la memoria . [ 111 ] [ 112 ]
  • La actividad de los receptores NMDA también es notablemente sensible a los cambios de pH y se ve parcialmente inhibida por la concentración ambiental de H + en condiciones fisiológicas. [ 113 ] El nivel de inhibición por H + se reduce considerablemente en los receptores que contienen el subtipo NR1a, el cual contiene el inserto con carga positiva Exón 5. El efecto de este inserto puede ser imitado por poliaminas y aminoglucósidos con carga positiva, lo que explica su modo de acción.
  • La función del receptor NMDA también está fuertemente regulada por la reducción y oxidación química, a través del llamado "sitio modulador redox". [ 114 ] Mediante este sitio, los reductores aumentan drásticamente la actividad del canal NMDA, mientras que los oxidantes revierten los efectos de los reductores o deprimen las respuestas endógenas. Generalmente se cree que los receptores NMDA son modulados por agentes redox endógenos como el glutatión , el ácido lipoico y el nutriente esencial pirroloquinolina quinona . [ 115 ]

Desarrollo de antagonistas del receptor NMDA

El principal problema en el desarrollo de antagonistas del receptor NMDA para la neuroprotección radica en que la actividad fisiológica de dicho receptor es esencial para el funcionamiento neuronal normal. El bloqueo completo de la actividad del receptor NMDA produce efectos secundarios como alucinaciones , agitación y anestesia . Para ser clínicamente relevante, un antagonista del receptor NMDA debe limitar su acción al bloqueo de la activación excesiva, sin afectar la función normal del receptor. [ 22 ]

Antagonistas competitivos del receptor NMDA

Los antagonistas competitivos del receptor NMDA, que fueron los primeros en desarrollarse, no son una buena opción porque compiten y se unen al mismo sitio (subunidad NR2) del receptor que el agonista, el glutamato, y por lo tanto también bloquean la función normal. [ 22 ] [ 116 ] Bloquearán las áreas sanas del cerebro antes de tener un impacto en las áreas patológicas, porque las áreas sanas contienen niveles más bajos de agonista que las áreas patológicas. Estos antagonistas pueden ser desplazados del receptor por altas concentraciones de glutamato que pueden existir en circunstancias excitotóxicas. [ 17 ]

Antagonistas no competitivos del receptor NMDA

Figura 4: Estructuras químicas de MK-801, fenciclidina y ketamina, antagonistas no competitivos de alta afinidad del receptor NMDA.

Los antagonistas no competitivos del receptor NMDA bloquean el canal iónico en el sitio del Mg²⁺ ( región del poro) e impiden la entrada excesiva de Ca²⁺ . El antagonismo no competitivo se refiere a un tipo de bloqueo que una mayor concentración de glutamato no puede superar y depende de la activación previa del receptor por el agonista; es decir, solo entra en el canal cuando este se abre por acción del agonista. [ 22 ] [ 117 ]

Figura 5: Estructuras químicas de la memantina (derecha) y la amantadina (izquierda).

Debido a estos efectos secundarios adversos de los bloqueadores de alta afinidad, la búsqueda de antagonistas del receptor NMDA clínicamente exitosos para enfermedades neurodegenerativas continuó y se centró en el desarrollo de bloqueadores de baja afinidad. Sin embargo, la afinidad no podía ser demasiado baja y el tiempo de permanencia no demasiado corto (como se observa con Mg²⁺ ) donde la despolarización de la membrana libera el bloqueo. El descubrimiento fue, por lo tanto, el desarrollo de un antagonista no competitivo con un tiempo de permanencia más largo que el Mg²⁺ en el canal pero más corto que el MK-801. De esa manera, el fármaco obtenido solo bloquearía los canales asociados al receptor NMDA excesivamente abiertos, pero no la neurotransmisión normal. [ 22 ] [ 117 ] La memantina es ese fármaco. Es un derivado de la amantadina, que inicialmente fue un agente antigripal, pero posteriormente se descubrió por coincidencia que tenía eficacia en la enfermedad de Parkinson. Las estructuras químicas de la memantina y la amantadina se pueden ver en la figura 5. Inicialmente se pensó que el compuesto era dopaminérgico o anticolinérgico , pero posteriormente se descubrió que era un antagonista del receptor NMDA. [ 16 ] [ 22 ]

La memantina es el primer fármaco aprobado para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer grave y avanzada , para la cual, por ejemplo, los fármacos anticolinérgicos no son muy eficaces. [ 117 ] Ayuda a la recuperación de la función sináptica y, de esta manera, mejora la memoria y el aprendizaje deteriorados. [ 20 ] En 2015, la memantina también se encuentra en ensayos clínicos para evaluar su importancia terapéutica en otros trastornos neurológicos. [ 100 ]

Se han desarrollado muchos derivados de memantina de segunda generación que podrían mostrar efectos neuroprotectores aún mejores, donde la idea principal es utilizar otros sitios moduladores seguros pero efectivos en el receptor NMDA además de su canal iónico asociado. [ 100 ]

Relación estructura-actividad (SAR)

Figura 8: Relación estructura-actividad (SAR) de la amantadina y compuestos relacionados.

La memantina (1-amino-3,5-dimetiladamantano) es un derivado aminoalquilciclohexano y un fármaco atípico con una estructura tricíclica tridimensional no planar. La figura 8 muestra la relación estructura-actividad (SAR) del derivado aminoalquilciclohexano. La memantina presenta varias características estructurales importantes para su eficacia:

  • Estructura de tres anillos con una amina en la cabeza de puente, -NH₂
  • El grupo -NH₂ se protona bajo el pH fisiológico del cuerpo para adquirir una carga positiva, -NH₃⁺ .
  • Dos grupos metilo (CH₃ ) laterales que sirven para prolongar el tiempo de permanencia y aumentar la estabilidad, así como la afinidad por el canal del receptor NMDA en comparación con la amantadina (1-adamantanamina). [ 19 ] [ 117 ]

A pesar de la pequeña diferencia estructural entre la memantina y la amantadina, dos derivados del adamantano, la afinidad por el sitio de unión de la subunidad NR1/NR2B es mucho mayor para la memantina. En mediciones de patch-clamp , la memantina tiene una IC50 de ( 2,3 +0,3) μM, mientras que la amantadina tiene una IC50 de (71,0+11,1) μM. [ 29 ] El sitio de unión con la mayor afinidad se denomina sitio de unión dominante. Implica una conexión entre el grupo amino de la memantina y el bolsillo de unión NR1-N161 de la subunidad NR1/NR2B. Los grupos metilo laterales desempeñan un papel importante en el aumento de la afinidad por los canales abiertos del receptor NMDA y la convierten en un fármaco neuroprotector mucho mejor que la amantadina. Se considera que los sitios de unión para los grupos metilo se encuentran en NR1-A645 y NR2B-A644 de NR1/NR2B. [ 33 ] Los sitios de unión se muestran en la figura 2. La memantina se une en o cerca del sitio Mg 2+ dentro del canal asociado al receptor NMDA. El grupo -NH 2 en la memantina, que está protonado bajo el pH fisiológico del cuerpo, representa la región que se une en o cerca del sitio Mg 2+ . [ 19 ] Se ha demostrado que agregar dos grupos metilo al -N en la estructura de la memantina disminuye la afinidad, dando un valor de IC 50 de (28,4+1,4) μM. [ 29 ]

Derivado de segunda generación de la memantina; nitromemantina

Se han sintetizado varios derivados de la nitromemantina, un derivado de segunda generación de la memantina, con el fin de realizar un estudio detallado de la relación estructura-actividad (SAR) de estos nuevos fármacos. Una clase, que contiene un grupo nitro (NO₂ ) opuesto a la amina cabeza de puente (NH₂ ) , mostró un resultado prometedor. La nitromemantina utiliza el sitio de unión de la memantina en el receptor NMDA para dirigir el grupo NOₓ ( X = 1 o 2) para interactuar con el sitio de S-nitrosilación/redox externo al sitio de unión de la memantina. El alargamiento de las cadenas laterales de la memantina compensa la menor afinidad del fármaco en el canal asociada con la adición del grupo –ONO₂ [ 118 ].

Aplicación terapéutica

Se ha sugerido que la excitotoxicidad está implicada en algunos trastornos neurodegenerativos como la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Huntington y la esclerosis lateral amiotrófica . [ 17 ] [ 18 ] [ 19 ] [ 20 ] Por lo tanto, el bloqueo de los receptores NMDA podría, en teoría, ser útil en el tratamiento de dichas enfermedades. [ 17 ] [ 18 ] [ 19 ] Sin embargo, es importante preservar la actividad fisiológica del receptor NMDA mientras se intenta bloquear su actividad excitotóxica excesiva. Esto posiblemente se pueda lograr mediante antagonistas no competitivos, que bloquean el canal iónico del receptor cuando está excesivamente abierto. [ 19 ]

La memantina es un ejemplo de antagonista no competitivo del receptor NMDA que cuenta con una indicación aprobada para la enfermedad neurodegenerativa de Alzheimer. En 2015, la memantina aún se encontraba en ensayos clínicos para otras enfermedades neurológicas. [ 33 ] [ 100 ]

Modulación de receptores

El receptor NMDA es un canal catiónico no específico que permite el paso de Ca²⁺ y Na⁺ hacia el interior de la célula y de K⁺ hacia el exterior. El potencial postsináptico excitatorio (PPSE) producido por la activación de un receptor NMDA aumenta la concentración de Ca²⁺ en la célula. El Ca²⁺ , a su vez, puede funcionar como segundo mensajero en diversas vías de señalización . Sin embargo, el canal catiónico del receptor NMDA se bloquea por Mg²⁺ en el potencial de membrana en reposo. [ 119 ] El desbloqueo por magnesio no es instantáneo; para desbloquear todos los canales disponibles, la célula postsináptica debe despolarizarse durante un período de tiempo suficientemente largo (en la escala de milisegundos). [ 120 ]

Por lo tanto, el receptor NMDA funciona como un " detector de coincidencia molecular ". Su canal iónico se abre solo cuando se cumplen las dos condiciones siguientes: el glutamato se une al receptor y la célula postsináptica se despolariza (lo que elimina el Mg²⁺ que bloquea el canal). Esta propiedad del receptor NMDA explica muchos aspectos de la potenciación a largo plazo (LTP) y la plasticidad sináptica . [ 121 ]

En un potencial de membrana en reposo , el poro del receptor NMDA se abre permitiendo un influjo de iones de magnesio externos que se unen para prevenir una mayor permeación de iones. [ 122 ] Los iones de magnesio externos están en el rango milimolar , mientras que los iones de magnesio intracelulares están en el rango micromolar , lo que resulta en un potencial de membrana negativo. Los receptores NMDA son modulados por una serie de compuestos endógenos y exógenos y desempeñan un papel clave en una amplia gama de procesos fisiológicos (p. ej., memoria ) y patológicos (p. ej., excitotoxicidad ). El magnesio actúa para potenciar las respuestas inducidas por NMDA en potenciales de membrana positivos mientras bloquea el canal NMDA. El uso de calcio, potasio y sodio se utiliza para modular la actividad de los NMDAR que pasan a través de la membrana NMDA. Los cambios en la concentración de H + pueden inhibir parcialmente la actividad de los receptores NMDA en diferentes condiciones fisiológicas.

Importancia clínica

La disfunción del NMDAR conduce a varias enfermedades. Las mutaciones en los genes Grin que codifican las subunidades del NMDAR dan como resultado trastornos GRIN , un grupo de trastornos del neurodesarrollo caracterizados por retraso del desarrollo, discapacidad intelectual y convulsiones epilépticas. [ 123 ] La activación aberrante del NMDAR puede ser una causa de tinnitus coclear , por lo que los NMDAR cocleares son un objetivo de investigación para encontrar soluciones farmacológicas para tratar el tinnitus. [ 124 ] Los NMDAR también están asociados con una enfermedad autoinmune rara, la encefalitis del receptor anti-NMDA (también conocida como encefalitis NMDAR [ 125 ] ), que generalmente ocurre debido a la reactividad cruzada de anticuerpos producidos por el sistema inmunitario contra tejidos cerebrales ectópicos, como los que se encuentran en el teratoma . Estos se conocen como anticuerpos del receptor anti-glutamato .

Los compuestos dirigidos al NMDAR están en investigación para el tratamiento de los trastornos del estado de ánimo . Por ejemplo, la ketamina, la esketamina (JNJ-54135419), el rapastinel (GLYX-13), el apimostinel ( NRX-1074 ), el zelquistinel (AGN-241751), la 4-cloroquinurenina (AV-101) y el rislenemdaz (CERC-301, MK-0657) están en desarrollo para el tratamiento de los trastornos del estado de ánimo, incluido el trastorno depresivo mayor y la depresión resistente al tratamiento . [ 85 ] [ 86 ] [ 126 ] Además, la ketamina ya se emplea para este propósito como terapia fuera de etiqueta en algunas clínicas. [ 127 ] [ 128 ] La investigación también sugiere que la tianeptina produce efectos antidepresivos, a través de la alteración indirecta y la inhibición de la actividad del receptor de glutamato y la liberación del factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF) , lo que a su vez afecta la plasticidad neuronal . [ 129 ] [ 130 ] [ 131 ] [ 132 ] [ 133 ] La tianeptina también actúa sobre los receptores NMDA y AMPA . [ 129 ] [ 133 ] En modelos animales, la tianeptina inhibe los cambios patológicos inducidos por el estrés en la neurotransmisión glutamatérgica en la amígdala y el hipocampo.

Los compuestos dirigidos al NMDAR también pueden ser útiles para tratar la esquizofrenia. En comparación con los estimulantes dopaminérgicos como la metanfetamina , el antagonista del NMDAR, la fenciclidina, puede producir una gama más amplia de síntomas que se asemejan a la esquizofrenia en voluntarios sanos, lo que ha llevado a la hipótesis del glutamato en la esquizofrenia . [ 134 ] Los experimentos en los que se trata a roedores con antagonistas del receptor NMDA son actualmente el modelo más común para probar nuevas terapias para la esquizofrenia o explorar el mecanismo exacto de los fármacos ya aprobados para el tratamiento de la esquizofrenia.

La memantina , un antagonista del receptor NMDAR de baja afinidad, está aprobada en Estados Unidos y Europa para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer de moderada a grave, [ 135 ] y ahora ha recibido una recomendación limitada del Instituto Nacional de Salud y Excelencia Clínica del Reino Unido para pacientes que no responden a otras opciones de tratamiento. [ 136 ]

Los antagonistas del NMDAR, como eliprodil , gavestinel , licostinel y selfotel, se han investigado ampliamente para el tratamiento de la neurotoxicidad mediada por excitotoxicidad en situaciones como el accidente cerebrovascular isquémico y la lesión cerebral traumática , pero no tuvieron éxito en los ensayos clínicos . Se utilizaron en dosis bajas para evitar la sedación, pero los antagonistas del NMDAR pueden bloquear las despolarizaciones propagadas en animales y en pacientes con lesión cerebral. [ 137 ] Este uso aún no se ha probado en ensayos clínicos.

Los antagonistas del receptor NMDAR, como la ketamina , la esketamina , la tiletamina , la fenciclidina , el óxido nitroso y el xenón, se utilizan como anestésicos generales . Estos fármacos, junto con otros similares como el dextrometorfano y la metoxetamina, también producen efectos disociativos , alucinógenos y eufóricos , y se utilizan como drogas recreativas .

Véase también

Referencias

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