FCRL3

La proteína 3 similar al receptor Fc es una proteína que en los humanos está codificada por el gen FCRL3 . ^{[3] [4] [5]}

Este gen codifica un miembro de la superfamilia de receptores de inmunoglobulina y es una de varias glicoproteínas similares al receptor Fc agrupadas en el brazo largo del cromosoma 1. La proteína codificada contiene un motivo de activación de inmunorreceptor-tirosina ( ITAM ) y un motivo inhibidor de inmunorreceptor-tirosina ( ITIM ) en su dominio citoplasmático y puede desempeñar un papel en la regulación del sistema inmunológico. Las mutaciones en este gen se han asociado con la artritis reumatoide, la enfermedad tiroidea autoinmune y el lupus eritematoso sistémico. ^[5]

La proteína 3 similar al receptor Fc es una glucoproteína transmembrana de tipo I, que consta de una región extracelular, un dominio transmembrana y una cola citoplasmática. La región extracelular consta de cinco dominios similares a inmunoglobulinas, que comparten un grado variable de homología con los dominios extracelulares de otros miembros de la familia de proteínas similares al receptor Fc , así como con los dominios extracelulares de los receptores Fc FcγRI , FcγRII y FcγRIII . ^{[3] [6] [7]}

La región transmembrana está formada por residuos hidrófobos y no tiene carga. ^{[6] [7]}

La región citoplasmática contiene dos motivos de señalización, un motivo ITAM proximal a la membrana y un motivo similar a un ITAM proximal al carboxi. La presencia de motivos activadores e inhibidores sugiere posibles propiedades de señalización dual. ^{[3] [6] [7]}

La proteína 3 similar al receptor Fc tiene un papel en la regulación de las vías de señalización innatas y adaptativas en asociación con otras moléculas de señalización. Contiene un motivo de activación (similar a ITAM) y un motivo inhibidor (ITIM) en su región citoplasmática, lo que indica su potencial de regulación dual. FCRL3 es capaz de asociarse con moléculas de señalización intracelular, incluidas Syk , Zap-70 , SHP-1 y SHP-2 . ^{[6] [8]}

Se observaron propiedades de activación de FCRL3 en relación con la señalización mediada por TLR9 . La interacción de FCRL3 con anticuerpos monoclonales específicos del receptor (mAb) aumentó la supervivencia, proliferación y activación de las células B sanguíneas mediadas por TLR9. Condujo a una mejor expresión de los marcadores de activación CD25 , CD86 y HLA-DR en la superficie celular a través de la activación de las vías NFκB y MAPK mediadas por CpG . La expresión de CD54 y CD80 no se alteró significativamente por esta ligación. La señalización de CpG podría mejorar potencialmente la diferenciación de las células B en células plasmáticas secretoras de Ig . Pero, la ligación de FCRL3 con mAb detuvo la diferenciación de las células B plasmáticas secretoras de anticuerpos al inhibir la expresión de la proteína 1 de maduración inducida por linfocitos B (BLIMP1) a través de la vía de señalización de Erk . ^{[7] [8]}

Se ha descrito el papel inhibidor de FCRL3 en su regulación negativa de la señalización del receptor de células B (BCR). La coligación de FCRL3 con BCR facilita el reclutamiento de SHP-1 y SHP-2 a través de su motivo ITIM intracelular. Esto conduce a la inhibición de la cinasa Syk y la fosforilación de PLCγ2 , lo que suprime la señalización de calcio y la apoptosis . ^{[6] [7] [8]}

FCRL3 no tiene ligandos conocidos. ^{[6] [7] [8]}

La proteína 3 similar al receptor Fc se expresa preferentemente en las células B y es, junto con el FCRL6, el único gen de esta familia que se expresa también fuera del linaje de las células B, ya que se ha detectado también en subconjuntos de células NK y células T. El resto de la familia de receptores Fc se considera marcadores de células B. ^{[6] [7] [8]}

Se expresa en niveles relativamente bajos en células B vírgenes , células B del centro germinal, células B de memoria , células B de la zona marginal y células B de sangre periférica y de las amígdalas, y en niveles ligeramente más altos en células B vírgenes y de memoria esplénicas. Su expresión no se detectó en células pro-B, células pre-B y células B plasmáticas derivadas de la médula ósea. ^{[7] [8]}

Los niveles más altos de expresión de FCRL3 se detectaron en las células B de memoria circulantes, así como en las células B de la zona marginal similares a las innatas. También se ha observado que los subconjuntos de células B de memoria con propiedades similares a las innatas tienen una mayor expresión de FCRL3, lo que tuvo un potente efecto coestimulador en la activación de las células B mediada por TLR9, así como un efecto de activación e inhibición en la diferenciación de las células plasmáticas. ^{[7] [8]}

Fuera del linaje de células B, se ha detectado la expresión de FCLR3 en células asesinas naturales CD56 ^{+ , células T CD4 +} y CD8 ⁺ , así como en células T reguladoras CD4 ⁺ FOXP3 ⁺ . Cabe destacar que también se ha observado en una subpoblación de células Treg naturales (nTreg) con altos niveles de expresión de PD-1 , que tenían una respuesta a IL-2 deteriorada, y también en células Treg Helios, donde se coexpresó con el inmunorreceptor de células T con dominios Ig e ITIM (TIGIT). ^{[6] [7] [8]}

Dadas sus propiedades de doble señalización, FCRL3 media la señalización de BCR, así como la maduración de células B plasmáticas y la producción de anticuerpos. ^{[7] [8]}

Se ha demostrado que FCRL3 interactúa con PTPN6 . ^[9]

El loci FCRL3 está asociado con numerosas enfermedades autoinmunes . El polimorfismo de un solo nucleótido (SNP) -169 C/T ubicado en la región promotora de FCRL3 se ha relacionado con una mayor susceptibilidad a enfermedades como la artritis reumatoide (AR), el lupus eritematoso sistémico (LES) y la enfermedad tiroidea autoinmune. Este polimorfismo mejoró los niveles de expresión de FCRL3 a través de una unión más eficiente de NFκB y una mayor actividad promovida. ^{[6] [7] [8] [10]}

Los niveles elevados de expresión de FCRL3 en las células Treg, las células T CD8 ⁺ citotóxicas y las células T γδ están asociados con la artritis reumatoide. ^[7]

El polimorfismo del gen FCRL3 también está asociado con la esclerosis múltiple , la pancreatitis autoinmune , la diabetes tipo I y la enfermedad de Bahcet en varias poblaciones. ^[7]

^{Se observó que los Treg FCRL3 +} derivados del timo tenían una mayor expresión de PD-1 y una menor capacidad de respuesta a la estimulación antigénica, así como propiedades de supresión reducidas en la proliferación de células T efectoras. La expresión de FCRL3 en las células Treg también está asociada con -169 C/T SNP en la región promotora de FCRL3. En general, la expresión de FCRL3 en las células Treg conduce a una disfunción en la regulación de la autotolerancia y aumenta la susceptibilidad a la autoinmunidad. ^{[6] [7] [10]}

FCRL3 se considera un marcador de autoinmunidad. ^{[7] [10]}