PTPN11

La tirosina-proteína fosfatasa no receptora tipo 11 (PTPN11), también conocida como proteína-tirosina fosfatasa 1D (PTP-1D), fosfatasa que contiene el dominio de la región de homología Src 2 (SHP-2) o proteína-tirosina fosfatasa 2C (PTP-2C), es una enzima que en humanos está codificada por el gen PTPN11 . PTPN11 es una proteína tirosina fosfatasa (PTP) Shp2. ^{[ 5 ] [ 6 ]}

PTPN11 pertenece a la familia de las tirosina fosfatasas (PTP). Las PTP son moléculas de señalización que regulan diversos procesos celulares, como el crecimiento, la diferenciación, el ciclo mitótico y la transformación oncogénica . Esta PTP contiene dos dominios de homología Src-2 en tándem, que funcionan como dominios de unión a fosfotirosina y median la interacción de esta PTP con sus sustratos. Se expresa ampliamente en la mayoría de los tejidos y desempeña un papel regulador en diversos eventos de señalización celular importantes para una variedad de funciones celulares, como la activación mitogénica, el control metabólico, la regulación de la transcripción y la migración celular. Las mutaciones en este gen son causa del síndrome de Noonan y de la leucemia mieloide aguda . ^{[ 7 ]}

Evolución: Aunque se ha perdido en roedores y primates superiores, la mayoría de los vertebrados con mandíbulas, incluidos los tiburones, poseen una segunda molécula ancestral muy similar a PTPN11 (SHP-2), denominada SHP-2like (SHP-2L). ^{[ 8 ]} En el pez cebra, SHP-2 y SHP-2L presentan capacidades funcionales superpuestas. ^{[ 9 ]} SHP-2 y SHP-2L son bastante distintas de SHP-1 (PTPN6). ^{[ 8 ]}

PTPN11 codifica la proteína tirosina fosfatasa SHP2, que tiene una estructura modular esencial para su función reguladora en la señalización celular. SHP2 consta de dos dominios de homología Src 2 (SH2) en tándem en el extremo N (N-SH2 y C-SH2), seguidos de un dominio catalítico de proteína tirosina fosfatasa (PTP) y una cola C-terminal que contiene sitios de fosforilación de tirosina. ^{[ 10 ] [ 11 ]} En su conformación inactiva, autoinhibida, el dominio N-SH2 se une intramolecularmente al dominio catalítico PTP, bloqueando el acceso del sustrato al sitio activo. ^{[ 12 ] [ 11 ]} Al unirse a residuos de fosfotirosina en proteínas diana, el dominio N-SH2 experimenta un cambio conformacional que libera el dominio PTP, activando así la enzima. ^{[ 12 ] [ 10 ] [ 11 ]} El dominio catalítico adopta un plegamiento conservado característico de las PTP clásicas, que presenta un bucle catalítico (bucle WPD) que experimenta cambios conformacionales durante la unión del sustrato y la catálisis. ^{[ 12 ]} Esta disposición estructural permite a SHP2 regular estrictamente las vías de señalización desfosforilando selectivamente sustratos involucrados en el crecimiento, la diferenciación y la migración celular. ^{[ 10 ]} Las mutaciones que alteran la interfaz entre los dominios N-SH2 y PTP pueden conducir a la activación constitutiva o al deterioro de SHP2, subyacentes a enfermedades como el síndrome de Noonan y ciertas leucemias . ^{[ 13 ] [ 10 ]} La estructura general ha sido dilucidada por múltiples estudios cristalográficos, revelando tanto los estados autoinhibidos como activos, que proporcionan información sobre su mecanismo de regulación y función en diversos contextos celulares. ^{[ 12 ] [ 11 ] [ 10 ]}

PTPN11 codifica SHP2, una proteína tirosina fosfatasa de expresión ubicua que desempeña un papel importante en la regulación de las vías de señalización celular , especialmente la cascada RAS / MAPK , que controla la proliferación , diferenciación , migración y supervivencia celular . SHP2 actúa como un regulador positivo de la transducción de señales al desfosforilar residuos de fosfotirosina específicos en proteínas diana, facilitando así la propagación de señales de factores de crecimiento y citocinas . ^{[ 12 ]} Durante el desarrollo embrionario , SHP2 es esencial para la formación del corazón, las células sanguíneas, los huesos y otros tejidos. ^{[ 13 ]} Las mutaciones de la línea germinal en PTPN11 causan trastornos del desarrollo como el síndrome de Noonan y el síndrome LEOPARD , mientras que las mutaciones somáticas se implican frecuentemente en neoplasias hematológicas y tumores sólidos al promover la activación aberrante de vías oncogénicas. ^{[ 14 ] [ 15 ]} En el cáncer, SHP2 puede funcionar como un impulsor oncogénico al mantener la señalización RAS/RAF/MAPK y apoyar el crecimiento y la supervivencia de las células tumorales. ^{[ 16 ]} Por lo tanto, PTPN11/SHP2 es un regulador crítico tanto de los procesos celulares normales como de los estados patológicos, y su desregulación contribuye a los síndromes del desarrollo y la oncogénesis .

Las mutaciones de cambio de sentido en el locus PTPN11 están asociadas tanto al síndrome de Noonan como al síndrome de Leopard . Se han descubierto al menos 79 mutaciones causantes de enfermedad en este gen. ^{[ 17 ]}

Se ha demostrado que PTPN11 interactúa con

inhibidores

• Batopratafib
• SHP099 ^{[ 82 ]}
• Sitneprotafib ^{[ 83 ]}
• Vociprotafib (RMC-4630) ^{[ 84 ]}

AUTACs

• SA-8 ^{[ 85 ]}

• Entrada de GeneReviews/NCBI/NIH/UW sobre el síndrome de Noonan