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FGD1

La proteína 1 que contiene dominios FYVE, RhoGEF y PH (FGD1), también conocida como proteína de displasia faciogenital 1 (FGDY), proteína 3 que contiene dominios FYVE de dedo de...

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La proteína 1 que contiene dominios FYVE, RhoGEF y PH (FGD1), también conocida como proteína de displasia faciogenital 1 (FGDY), proteína 3 que contiene dominios FYVE de dedo de zinc (ZFYVE3) o factor de intercambio de nucleótidos de guanina Rho/Rac FGD1 (Rho/Rac GEF), es una proteína que en humanos está codificada por el gen FGD1 que se encuentra en el cromosoma X. [ 5 ] Se encuentran ortólogos del gen FGD1 en perros, vacas, ratones, ratas y peces cebra, así como en levaduras en gemación y C. elegans . [ 6 ] Es un miembro de la familia que contiene dominios FYVE, RhoGEF y PH .

FGD1 es un factor de intercambio de nucleótidos de guanina (GEF) que puede activar la GTPasa Rho Cdc42 . Se localiza preferentemente en la red trans-Golgi (TGN) de las células de mamíferos y regula, por ejemplo, el transporte secretor de proteínas específicas del hueso desde el complejo de Golgi. Así, Cdc42 y FGD1 regulan el tráfico de membrana secretora que ocurre especialmente durante el crecimiento y la mineralización ósea en humanos. [ 7 ] FGD1 promueve el intercambio de nucleótidos en la GTPasa Cdc42, un actor clave en el establecimiento de la polaridad celular en todas las células eucariotas . La actividad GEF de FGD1, que activa Cdc42, se encuentra en su dominio DH y causa la formación de filopodios , lo que permite a las células migrar. FGD1 también activa la cascada de señalización de la cinasa N-terminal de c-Jun (JNK), importante en la diferenciación celular y la apoptosis. [ 8 ] También promueve la transición a través de G1 durante el ciclo celular y causa la transformación tumoral de fibroblastos NIH/ 3T3 . [ 9 ] [ 10 ]

El gen FGD1 se encuentra en el brazo corto del cromosoma X y es esencial para el desarrollo embrionario normal de los mamíferos. Los embriones de ratón que portaban mutaciones introducidas experimentalmente en el gen FGD1 presentaban anomalías esqueléticas que afectaban al tamaño de los huesos, el crecimiento del cartílago, la formación de las vértebras y las extremidades distales. [ 8 ] Estos fenotipos graves son consistentes con una falta de actividad de Cdc42, ya que controla el tráfico de membranas, así como la organización del citoesqueleto de actina. [ 11 ] Las mutaciones en el gen FGD1 que causan la producción de proteínas no funcionales son responsables del fenotipo grave del trastorno ligado al cromosoma X displasia faciogenital (FGDY), también llamado síndrome de Aarskog-Scott .

Estructura

La proteína humana madura contiene varios motivos y dominios característicos que participan en su función. Esta proteína de 961 aminoácidos tiene un tamaño aproximado de 106 kDa . El extremo N-terminal es una región rica en prolina , que se predice que codifica dos dominios de unión a la homología 3 de src (SH3) parcialmente superpuestos, que se extiende desde el aminoácido 7 hasta el 330, seguida de un dominio DH (dominio de homología DBL), que alberga la actividad enzimática GEF y se encuentra entre los residuos 373 y 561, luego un primer dominio PH entre los residuos 590 y 689, un dominio de dedo de zinc FYVE (nombrado así por las cuatro proteínas en las que se encontró: Fab1 , YOTB , Vac1 y EEA1 ) entre los residuos 730 y 790, y un segundo dominio PH entre los residuos 821 y 921. [ 12 ] 

El dominio DH es necesario para la activación de Cdc42, a través del intercambio catalítico de GDP con GTP en Cdc42, mientras que los dominios PH confieren unión a la membrana. El dominio rico en prolina interactúa con la cortactina y la proteína de unión a actina 1. [ 7 ] [ 13 ] Los dominios de dedo FYVE se conservan a través de la evolución y a menudo participan en el tráfico de membrana (por ejemplo, Vac1p, Vps27p, Fab1, Hrs-2). Se ha demostrado que una clase de estos dominios se une selectivamente al fosfatidilinositol 3-fosfato . Se sabe que los dominios PH se unen específicamente a los polifosfoinosítidos e influyen en la actividad enzimática del GEF en el que se encuentran. [ 14 ]

Función

FGD1 activa a Cdc42 mediante el intercambio de GDP unido a Cdc42 por GTP y regula el reclutamiento de Cdc42 a las membranas del Golgi . Los niveles de FGD1 y Cdc42 se enriquecen en el propio complejo de Golgi y su interdependencia regula el transporte de proteínas de carga desde el Golgi. FGD1 y Cdc42 colocalizan en la red trans -Golgi. La inhibición de FGD1 tiene un efecto inhibitorio sobre el transporte post-Golgi. [ 7 ] Otro socio de interacción de FGD1 es la cortactina , que se une directamente al dominio rico en prolina de FGD1. Como se sabe que la cortactina promueve la polimerización de actina por el complejo Arp2/3 , esta interacción parece promover el ensamblaje de actina. [ 11 ]

FGD1 también se asocia transitoriamente con la formación de protrusiones de membrana en células tumorales invasivas y es necesaria para dicha formación. [ 13 ]

Distribución tisular

La proteína FGD1 humana se expresa predominantemente en los tejidos fetales del cerebro y el riñón, pero también está presente en el corazón y el pulmón. Es prácticamente indetectable en los tejidos adultos correspondientes. La FGD1 se expresa en áreas de formación ósea y, postnatalmente, en el tejido esquelético, el pericondrio, los fibroblastos de la cápsula articular y los condrocitos en reposo. [ 5 ] [ 7 ]

Importancia clínica

Las mutaciones en el gen FGD1 causan fenotipos asociados con la displasia faciogenital recesiva ligada al cromosoma X (FGDY), también conocida como síndrome de Aarskog-Scott , un trastorno del desarrollo humano que puede presentarse con problemas neurológicos. [ 5 ]

Los fenotipos de la enfermedad se deben a una formación ósea inadecuada y se observan con mayor frecuencia en varones, aunque la gravedad depende de la edad. Las mutaciones en el gen FGD1 se distribuyen aleatoriamente en todos los dominios del producto proteico, modificando la localización intracelular y/o la actividad catalítica GEF de FGD1. [ 12 ] [ 15 ] [ 16 ] [ 17 ] Hasta 2010 se han reportado veinte mutaciones distintas, incluyendo tres mutaciones de cambio de sentido (R402Q; S558W; K748E), cuatro mutaciones truncantes (Y530X; R656X; 806delC; 1620delC), una deleción en marco (2020_2022delGAG) y la primera mutación de sitio de empalme reportada (1935+3A→C). [ 18 ]

El aumento de la expresión de FGD1 se correlaciona con la agresividad tumoral en el cáncer de próstata y de mama, lo que vincula la proteína con la progresión del cáncer. [ 13 ]

Véase también

Referencias

  1. 1 2 3 GRCh38: Versión 89 de Ensembl: ENSG00000102302 – Ensembl , mayo de 2017
  2. 1 2 3 GRCm38: Versión 89 de Ensembl: ENSMUSG00000025265 – Ensembl , mayo de 2017
  3. ↑ "Referencia humana de PubMed:" . Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ↑ "Referencia de PubMed sobre el ratón:" . Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE . UU .
  5. 1 2 3 Pasteris NG, Cadle A, Logie LJ, Porteous ME, Schwartz CE, Stevenson RE, Glover TW, Wilroy RS, Gorski JL (noviembre de 1994). "Aislamiento y caracterización del gen de la displasia faciogenital (síndrome de Aarskog-Scott): un supuesto factor de intercambio de nucleótidos de guanina Rho/Rac" ( PDF) . Cell . 79 (4): 669– 78. doi : 10.1016/0092-8674(94)90552-5 . hdl : 2027.42/31188 . PMID 7954831. S2CID 9593458 .  
  6. ↑ Gao J, Estrada L, Cho S, Ellis RE, Gorski JL (diciembre de 2001). "El homólogo de Caenorhabditis elegans de FGD1, el gen humano Cdc42 GEF responsable de la displasia faciogenital, es fundamental para la morfogénesis de las células excretoras" . Hum. Mol. Genet . 10 (26): 3049–62 . doi : 10.1093/hmg/10.26.3049 . PMID 11751687 . 
  7. ^ Egorov MV, Capestrano M, Vorontsova OA , Di Pentima A, Egorova AV, Mariggiò S, Ayala MI, Tetè S, Gorski JL, Luini A, Buccione R, Polishchuk RS (mayo de 2009 ) . "La proteína de displasia faciogenital (FGD1) regula la exportación de proteínas de carga del complejo de Golgi mediante la activación de Cdc42" . Mol. Biol. Celúla . 20 (9): 2413– 27. doi : 10.1091/mbc.E08-11-1136 . PMC 2675621 . PMID 19261807 .  
  8. 1 2 Olson MF, Pasteris NG, Gorski JL, Hall A (diciembre de 1996). "La proteína de displasia faciogenital (FGD1) y Vav, dos proteínas relacionadas necesarias para el desarrollo embrionario normal, son reguladores ascendentes de las GTPasas Rho" . Curr. Biol . 6 (12): 1628– 33. Bibcode : 1996CBio....6.1628O . doi : 10.1016/S0960-9822(02)70786-0 . PMID 8994827 . 
  9. ↑ Nagata K, Driessens M, Lamarche N, Gorski JL, Hall A (junio de 1998). "Activación de la progresión de G1, la proteína quinasa activada por mitógenos JNK y el ensamblaje de filamentos de actina por el factor de intercambio FGD1" . J. Biol. Chem . 273 (25): 15453–7 . doi : 10.1074/jbc.273.25.15453 . PMID 9624130 . 
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  14. ↑ Estrada L, Caron E, Gorski JL (marzo de 2001). "Fgd1, el factor de intercambio de nucleótidos de guanina Cdc42 responsable de la displasia faciogenital, se localiza en el citoesqueleto de actina subcortical y la membrana de Golgi" . Hum. Mol. Genet . 10 (5): 485–95 . doi : 10.1093/hmg/10.5.485 . PMID 11181572 . 
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  16. ↑ Orrico A, Galli L, Cavaliere ML, Garavelli L, Fryns JP, Crushell E, Rinaldi MM, Medeira A, Sorrentino V (enero de 2004). "Caracterización fenotípica y molecular del síndrome de Aarskog-Scott: un estudio de la variabilidad clínica a la luz del análisis de mutaciones FGD1 en 46 pacientes" . Eur. J. Hum. Genet . 12 (1): 16–23 . doi : 10.1038/sj.ejhg.5201081 . PMID 14560308 . 
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  18. ^ Orrico A, Galli L, Faivre L, Clayton-Smith J, Azzarello-Burri SM, Hertz JM, Jacquemont S, Taurisano R, Arroyo Carrera I, Tarantino E, Devriendt K, Melis D, Thelle T, Meinhardt U, Sorrentino V (febrero de 2010). "Síndrome de Aarskog-Scott: actualización clínica e informe de nueve mutaciones nuevas del gen FGD1". Soy. J. Med. Gineta. A . 152A (2): 313–8.doi : 10.1002 / ajmg.a.33199 . PMID 20082460 . S2CID 21317320 .