Hispanopedia Wiki
Articulo de referencia

FOXO3

La proteína Forkhead box O3 , también conocida como FOXO3 o FOXO3a , es una proteína humana codificada por el gen FOXO3 . [ 5 ] Función FOXO3 pertenece a la subclase O de la fam...

Hispanopedia WikiContenido en espanolLectura gratuita

La proteína Forkhead box O3 , también conocida como FOXO3 o FOXO3a , es una proteína humana codificada por el gen FOXO3 . [ 5 ]

Función

FOXO3 pertenece a la subclase O de la familia de factores de transcripción forkhead , que se caracterizan por un dominio de unión al ADN forkhead distintivo . En humanos existen otros tres miembros de la familia FoxO: FOXO1 , FOXO4 y FOXO6 . Estos factores de transcripción comparten la capacidad de ser inhibidos y translocados fuera del núcleo tras la fosforilación por proteínas como Akt/PKB en la vía de señalización PI3K (excepto FOXO6, que puede ser constitutivamente nuclear). [ 6 ] Se observan otras modificaciones postraduccionales, como la acetilación y la metilación, que pueden resultar en una actividad aumentada o alterada de FOXO3a.

El uso de ratones knockout de FOXO3a ha revelado una amplia gama de funciones tanto en la salud como en la enfermedad, a saber, infertilidad, linfoproliferación, adenoma, inflamación de órganos, metabolismo, etc.; sin embargo, a pesar de la supuesta importancia de los factores de transcripción FOXO en el envejecimiento, los ratones knockout de FOXO3A no muestran un acortamiento evidente de la esperanza de vida ni un envejecimiento acelerado. [ 7 ]

Importancia clínica

La desregulación de FOXO3a está implicada en la tumorigénesis , [ 8 ] por ejemplo, la translocación de este gen con el gen MLL se asocia con la leucemia aguda secundaria . La disminución de la actividad de FOXO3a se observa a menudo en el cáncer (por ejemplo, por un aumento de la actividad de Akt resultante de la pérdida de PTEN ). FOXO3 es conocido como un supresor tumoral.

Se han observado variantes de transcripción con empalme alternativo que codifican la misma proteína. [ 9 ]

Se ha demostrado en ratones que el cuerpo cetónico β-hidroxibutirato aumenta la expresión génica de FOXO3a mediante la inhibición de la histona deacetilasa , tras lo cual FOXO3a aumentó transcripcionalmente la expresión génica de las enzimas antioxidantes SOD2 y catalasa . [ 10 ] Los niveles plasmáticos de β-hidroxibutirato aumentan con el ayuno o una dieta cetogénica . [ 11 ]

Apoptosis

Yu y Fellows et al. (2018) demostraron que la activación de FOXO3a en células musculares lisas vasculares induce una apoptosis prominente y una degradación de la matriz extracelular in vitro , y exacerba la aterosclerosis y la remodelación vascular in vivo . Además, estos procesos dependían, al menos parcialmente, de MMP-13 , como se demostró mediante la inhibición por siRNA y la inhibición farmacológica específica. Experimentos posteriores también revelaron que MMP-13 es un nuevo gen diana transcripcional genuino de FOXO3a en las VSMC. [ 12 ]

FOXO3a también funciona como un desencadenante de la apoptosis a través de la regulación positiva de genes necesarios para la muerte celular, como Bim y PUMA , [ 13 ] o la regulación negativa de proteínas antiapoptóticas como FLIP . [ 14 ]

Células madre

Se cree que FOXO3a también participa en la protección contra el estrés oxidativo mediante la regulación positiva de antioxidantes como la catalasa y la MnSOD . El grupo de Ron DePinho generó ratones knockout de Foxo3 y demostró que las hembras presentan una infertilidad dramática dependiente de la edad, debido a una insuficiencia ovárica prematura. Gopinath et al ., [ 15 ] descubrieron que FOXO3 promueve la quiescencia de las células madre musculares durante la autorrenovación en un mecanismo dependiente de Notch utilizando ratones knockout condicionales específicos de células madre musculares.

Longevidad

Se ha demostrado que la variación genética en FOXO3 está asociada con la longevidad y la salud en humanos. [ 16 ] Se encuentra en la mayoría de los centenarios en diversos grupos étnicos alrededor del mundo. [ 17 ] [ 18 ] Los genes homólogos daf-16 en el nematodo C. elegans y dFOXO en la mosca de la fruta también están asociados con la longevidad en esos organismos. [ 19 ] Los ratones que carecen de FOXO3 no muestran un envejecimiento acelerado evidente ni una esperanza de vida reducida.

Asociación con la inteligencia

En un metaanálisis de 78.308 individuos de ascendencia europea, un polimorfismo de un solo nucleótido (SNP) particular (rs2490272) en una región intrónica de FOXO3 y SNP vecinos en la región promotora, tuvieron las asociaciones más fuertes con la inteligencia. [ 20 ] Se han utilizado varios tipos de pruebas para medir la inteligencia.

Véase también

Referencias

  1. 1 2 3 GRCh38: Versión 89 de Ensembl: ENSG00000118689 – Ensembl , mayo de 2017
  2. 1 2 3 GRCm38: Versión 89 de Ensembl: ENSMUSG00000048756 – Ensembl , mayo de 2017
  3. ↑ "Referencia humana de PubMed:" . Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ↑ "Referencia de PubMed sobre el ratón:" . Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE . UU .
  5. ↑ Anderson MJ, Viars CS, Czekay S, Cavenee WK, Arden KC (enero de 1998). "Clonación y caracterización de tres genes humanos forkhead que comprenden una subfamilia de genes similares a FKHR". Genomics . 47 (2): 187– 199. doi : 10.1006/geno.1997.5122 . PMID 9479491 . 
  6. ↑ Brunet A, Bonni A, Zigmond MJ , Lin MZ, Juo P, Hu LS, et al. (marzo de 1999). " Akt promueve la supervivencia celular fosforilando e inhibiendo un factor de transcripción Forkhead" . Cell . 96 (6): 857–868 . doi : 10.1016/S0092-8674(00)80595-4 . PMID 10102273. S2CID 14506473 .   
  7. ↑ Eijkelenboom A, Burgering BM (febrero de 2013). "FOXOs: integradores de señalización para el mantenimiento de la homeostasis". Nature Reviews. Biología Celular Molecular . 14 (2): 83– 97. doi : 10.1038/nrm3507 . PMID 23325358. S2CID 39922160 .  
  8. ↑ Myatt SS, Lam EW (noviembre de 2007). "Los roles emergentes de las proteínas Fox (forkhead box) en el cáncer". Nature Reviews. Cancer . 7 (11): 847– 859. doi : 10.1038/nrc2223 . PMID 17943136. S2CID 1330189 .  
  9. ↑ "Entrez Gene: FOXO3A forkhead box O3A" .
  10. ↑ Shimazu T, Hirschey MD, Newman J, He W, Shirakawa K, Le Moan N, et al. (enero de 2013). "Supresión del estrés oxidativo por β-hidroxibutirato, un inhibidor endógeno de la histona deacetilasa" . Science . 339 ( 6116): 211– 214. Bibcode : 2013Sci...339..211S . doi : 10.1126/science.1227166 . PMC 3735349. PMID 23223453 .   
  11. ↑ Hartman AL, Gasior M, Vining EP, Rogawski MA (mayo de 2007). " La neurofarmacología de la dieta cetogénica" . Neurología pediátrica . 36 (5): 281– 292. doi : 10.1016/j.pediatrneurol.2007.02.008 . PMC 1940242. PMID 17509459 .  
  12. ↑ Yu H, Fellows A, Foote K, Yang Z, Figg N, Littlewood T, et al. (marzo de 2018). "FOXO3a (miembro 3a de la subfamilia O del factor de transcripción Forkhead) vincula la apoptosis de las células musculares lisas vasculares, la degradación de la matriz, la aterosclerosis y la remodelación vascular a través de una vía novedosa que involucra a MMP13 (metaloproteinasa de matriz 13)" . Arteriosclerosis , trombosis y biología vascular . 38 (3): 555– 565. doi : 10.1161/ATVBAHA.117.310502 . PMC 5828387. PMID 29326312 .   
  13. ↑ Ekoff M, Kaufmann T, Engström M, Motoyama N, Villunger A, Jönsson JI, et al. (noviembre de 2007). "La proteína Puma, que contiene solo el dominio BH3, desempeña un papel esencial en la apoptosis de los mastocitos inducida por la privación de citocinas" . Blood . 110 (9): 3209– 3217. doi : 10.1182/blood-2007-02-073957 . PMC 2200922. PMID 17634411 .   
  14. ↑ Skurk C, Maatz H, Kim HS, Yang J, Abid MR, Aird WC, et al. (enero de 2004). "El factor de transcripción FOXO3a regulado por Akt controla la viabilidad de las células endoteliales mediante la modulación del inhibidor de la caspasa-8 FLIP" . The Journal of Biological Chemistry . 279 (2): 1513– 1525. doi : 10.1074/jbc.M304736200 . PMID 14551207 .  
  15. ↑ Gopinath SD, Webb AE, Brunet A, Rando TA (abril de 2014). "FOXO3 promueve la quiescencia en células madre musculares adultas durante el proceso de autorrenovación" . Stem Cell Reports . 2 (4): 414– 426. doi : 10.1016/j.stemcr.2014.02.002 . PMC 3986584. PMID 24749067 .  
  16. ↑ Timmers PR, Wilson JF, Joshi PK, Deelen J (julio de 2020). "Un análisis genómico multivariado implica nuevos loci y el metabolismo del hemo en el envejecimiento humano" . Nature Communications . 11 (1) 3570. Bibcode : 2020NatCo..11.3570T . doi : 10.1038/ s41467-020-17312-3 . PMC 7366647. PMID 32678081 .  
  17. ↑ Willcox BJ, Donlon TA, He Q, Chen R, Grove JS, Yano K, et al. (septiembre de 2008). "El genotipo FOXO3A está fuertemente asociado con la longevidad humana" . Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 105 (37): 13987– 13992. Bibcode : 2008PNAS..10513987W . doi : 10.1073 / pnas.0801030105 . PMC 2544566. PMID 18765803 .   
  18. ↑ Flachsbart F, Caliebe A, Kleindorp R, Blanché H, von Eller-Eberstein H, Nikolaus S, et al. (febrero de 2009). "Asociación de la variación de FOXO3A con la longevidad humana confirmada en centenarios alemanes" . Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 106 (8): 2700– 2705. Bibcode : 2009PNAS..106.2700F . doi : 10.1073/pnas.0809594106 . PMC 2650329. PMID 19196970 .   
  19. ↑ Webb AE, Brunet A (abril de 2014). "Factores de transcripción FOXO: reguladores clave del control de calidad celular" . Trends in Biochemical Sciences . 39 (4): 159– 169. doi : 10.1016/j.tibs.2014.02.003 . PMC 4021867. PMID 24630600 .  
  20. ↑ Sniekers S, Stringer S, Watanabe K, Jansen PR, Coleman JR, Krapohl E, et al. (julio de 2017). " Metaanálisis de asociación de todo el genoma de 78.308 individuos identifica nuevos loci y genes que influyen en la inteligencia humana" . Nature Genetics . 49 (7): 1107–1112 . doi : 10.1038/ng.3869 . PMC 5665562. PMID 28530673 .   

[ 1 ]

Lecturas adicionales

  • Stahl M, Dijkers PF, Kops GJ, Lens SM, Coffer PJ, Burgering BM, et  al. (mayo de 2002). "El factor de transcripción FoxO regula la transcripción de p27Kip1 y Bim en respuesta a IL-2" . Journal of Immunology . 168 (10): 5024– 5031. doi : 10.4049/jimmunol.168.10.5024 . PMID 11994454 . 
  • Morris BJ, Willcox DC, Donlon TA, Willcox BJ (marzo de 2015). "FOXO3: un gen importante para la longevidad humana: una minirevisión" . Gerontología . 61 ( 6): 515– 525. doi : 10.1159/000375235 . PMC 5403515. PMID 25832544 .  
  • Kino T, Chrousos GP (junio de 2004). "Proteína accesoria Vpr del virus de la inmunodeficiencia humana tipo 1: ¿un agente causal del síndrome de resistencia a la insulina/lipodistrofia relacionado con el SIDA?" . Anales de la Academia de Ciencias de Nueva York . 1024 (1): 153– 167. Bibcode : 2004NYASA1024..153K . doi : 10.1196/annals.1321.013 . PMID 15265780. S2CID 23655886 .  
  • Hillion J, Le Coniat M, Jonveaux P, Berger R, Bernard OA (noviembre de 1997). "AF6q21, un nuevo socio del gen MLL en t(6;11)(q21;q23), define una subfamilia de factores de transcripción de tipo forkhead" . Blood . 90 (9): 3714–3719 . doi : 10.1182/blood.V90.9.3714 . PMID 9345057 . 
  • Anderson MJ, Viars CS, Czekay S, Cavenee WK, Arden KC (enero de 1998). "Clonación y caracterización de tres genes humanos forkhead que comprenden una subfamilia de genes similares a FKHR". Genomics . 47 (2): 187– 199. doi : 10.1006/geno.1997.5122 . PMID 9479491 . 
  • DaSilva L, Kirken RA, Taub DD, Evans GA, Duhé RJ, Bailey MA, et  al. (octubre de 1998). "Clonación molecular de FKHRL1P2, un miembro de la familia de factores de transcripción con dominio de cabeza de horquilla regulados durante el desarrollo". Gene . 221 (1): 135– 142. doi : 10.1016/S0378-1119(98)00441-7 . PMID 9852958 . 
  • Brunet A, Bonni A, Zigmond MJ, Lin MZ, Juo P, Hu LS, et  al. (marzo de 1999). "Akt promueve la supervivencia celular fosforilando e inhibiendo un factor de transcripción Forkhead" . Cell . 96 (6): 857–868 . doi : 10.1016/S0092-8674(00)80595-4 . PMID 10102273. S2CID 14506473 .  
  • Medema RH, Kops GJ, Bos JL, Burgering BM (abril de 2000). "Los factores de transcripción Forkhead tipo AFX median la regulación del ciclo celular por Ras y PKB a través de p27kip1". Nature . 404 ( 6779): 782– 787. Bibcode : 2000Natur.404..782M . doi : 10.1038/35008115 . PMID 10783894. S2CID 205005804 .  
  • Brunet A, Park J, Tran H, Hu LS, Hemmings BA, Greenberg ME (febrero de 2001). "La proteína quinasa SGK media las señales de supervivencia fosforilando el factor de transcripción de horquilla FKHRL1 (FOXO3a)" . Biología molecular y celular . 21 (3): 952–965 . doi : 10.1128/MCB.21.3.952-965.2001 . PMC 86685. PMID 11154281 .  
  • Schuur ER, Loktev AV, Sharma M, Sun Z, Roth RA, Weigel RJ (septiembre de 2001). "Interacción dependiente del ligando del receptor de estrógeno alfa con miembros de la familia de factores de transcripción forkhead" . The Journal of Biological Chemistry . 276 (36): 33554– 33560. doi : 10.1074/jbc.M105555200 . PMID 11435445 . 
  • Kops GJ, Medema RH, Glassford J, Essers MA, Dijkers PF, Coffer PJ, et  al. (abril de 2002). "Control de la entrada y salida del ciclo celular por factores de transcripción de horquilla regulados por la proteína quinasa B" . Biología Molecular y Celular . 22 (7): 2025–2036 . doi : 10.1128/MCB.22.7.2025-2036.2002 . PMC 133681. PMID 11884591 .  
  • Mahmud DL, G-Amlak M, Deb DK, Platanias LC, Uddin S, Wickrema A (febrero de 2002). "La fosforilación de los factores de transcripción forkhead por la eritropoyetina y el factor de células madre previene la acetilación y su interacción con el coactivador p300 en células progenitoras eritroides". Oncogene . 21 ( 10): 1556– 1562. doi : 10.1038/sj.onc.1205230 . PMID 11896584. S2CID 24537919 .  
  • Nadal A, Marrero PF, Haro D (agosto de 2002). "Regulación negativa del gen de la 3-hidroxi-3-metilglutaril-CoA sintasa mitocondrial por la insulina: el papel del factor de transcripción forkhead FKHRL1" . The Biochemical Journal . 366 (Pt 1): 289–297 . doi : 10.1042/BJ20020598 . PMC 1222772. PMID 12027802 .  
  • Wistow G, Bernstein SL, Wyatt MK, Fariss RN, Behal A, Touchman JW, et  al. (junio de 2002). "Análisis de etiquetas de secuencia expresada de RPE/coroides humanos para el proyecto NEIBank: más de 6000 transcripciones no redundantes, genes nuevos y variantes de empalme". Molecular Vision . 8 : 205–220 . PMID 12107410 . 
  • Modur V, Nagarajan R, Evers BM, Milbrandt J (diciembre de 2002). "Las proteínas FOXO regulan la expresión del ligando inductor de apoptosis relacionado con el factor de necrosis tumoral. Implicaciones para la mutación de PTEN en el cáncer de próstata" . The Journal of Biological Chemistry . 277 (49): 47928– 47937. doi : 10.1074/jbc.M207509200 . PMID 12351634 . 
  • Charvet C, Alberti I, Luciano F, Jacquel A, Bernard A, Auberger P, et  al. (julio de 2003). "Regulación proteolítica del factor de transcripción Forkhead FOXO3a por proteasas similares a la caspasa-3". Oncogene . 22 ( 29): 4557– 4568. doi : 10.1038/sj.onc.1206778 . PMID 12881712. S2CID 11234589 .  
  • Crossley LJ (octubre de 2003). "La activación de los neutrófilos por fMLP regula los factores de transcripción FOXO (forkhead) mediante múltiples vías, una de las cuales incluye la unión de FOXO al factor de supervivencia Mcl-1". Journal of Leukocyte Biology . 74 (4): 583– 592. doi : 10.1189/jlb.0103020 . PMID 12960271. S2CID 15199594 .  
  • Sunters A, Fernández de Mattos S, Stahl M, Brosens JJ, Zoumpoulidou G, Saunders CA, et  al. (diciembre de 2003). "La regulación transcripcional de FoxO3a de Bim controla la apoptosis en líneas celulares de cáncer de mama tratadas con paclitaxel" . The Journal of Biological Chemistry . 278 (50): 49795– 49805. doi : 10.1074/jbc.M309523200 . PMID 14527951 . 
  • Yu H, Fellows A, Foote K, Yang Z, Figg N, Littlewood T, et  al. (marzo de 2018). "FOXO3a (miembro 3a de la subfamilia O del factor de transcripción Forkhead) vincula la apoptosis de las células musculares lisas vasculares, la degradación de la matriz, la aterosclerosis y la remodelación vascular a través de una vía novedosa que involucra a MMP13 (metaloproteinasa de matriz 13)" . Arteriosclerosis , trombosis y biología vascular . 38 (3): 555– 565. doi : 10.1161/ATVBAHA.117.310502 . PMC 5828387. PMID 29326312 .  
  • Skurk C, Maatz H, Kim HS, Yang J, Abid MR, Aird WC, et  al. (enero de 2004). "El factor de transcripción FOXO3a regulado por Akt controla la viabilidad de las células endoteliales mediante la modulación del inhibidor de la caspasa-8, FLIP" . The Journal of Biological Chemistry . 279 (2): 1513– 1525. doi : 10.1074/jbc.M304736200 . PMID 14551207 . 
  • Dansen TB, Kops GJ, Denis S, Jelluma N, Wanders RJ, Bos JL, et  al. (Enero de 2004). "Regulación de la expresión del gen de la proteína portadora de esteroles mediante el factor de transcripción forkhead FOXO3a" . Revista de investigación de lípidos . 45 (1): 81– 88. doi : 10.1194/jlr.M300111-JLR200 . PMID 14563822 . ；chih长此人十二厂二

Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos , que es de dominio público .

  1. ↑ Gopinath SD, Webb AE, Brunet A, Rando TA (abril de 2014). "FOXO3 promueve la quiescencia en células madre musculares adultas durante el proceso de autorrenovación" . Stem Cell Reports . 2 (4): 414– 426. doi : 10.1016/j.stemcr.2014.02.002 . PMC 3986584. PMID 24749067 .