Daf-16

DAF-16 es el único ortólogo de la familia FOXO de factores de transcripción en el nematodo Caenorhabditis elegans . ^{[ 1 ]} Es responsable de activar genes involucrados en la longevidad , la lipogénesis , la supervivencia al choque térmico y las respuestas al estrés oxidativo . ^{[ 2 ] [ 3 ]} También protege a C. elegans durante la privación de alimento, lo que provoca que se transforme en un estado similar a la hibernación , conocido como Dauer . ^{[ 4 ]} DAF-16 es notable por ser el factor de transcripción principal requerido para la profunda extensión de la vida útil observada tras la mutación del receptor similar a la insulina DAF-2 . ^{[ 5 ]} El gen ha jugado un papel importante en la investigación sobre la longevidad y la vía de señalización de la insulina, ya que se encuentra en C. elegans , un organismo modelo exitoso para el estudio del envejecimiento. ^{[ 6 ]}

DAF-16 es un gen conservado entre especies, con homólogos encontrados en C. elegans , humanos , ratones y Drosophila (moscas de la fruta). ^{[ 7 ]} En C. elegans , DAF-16 se encuentra en el cromosoma 1 , en la posición 175-268. ^{[ 8 ]} Está compuesto por 15 exones . ^{[ 9 ]} DAF-16 también se encuentra corriente abajo de DAF-2 , que señaliza en la vía IIS . Los mutantes en esta vía envejecen más lentamente y tienen una esperanza de vida hasta el doble de larga que la normal. ^{[ 10 ]} Estudios posteriores han demostrado que la extensión de la esperanza de vida depende de DAF-16. ^{[ 11 ]} Otra consecuencia de las mutaciones en el gen DAF-16 es la incapacidad de formar dauers. ^{[ 12 ]}

DAF-16 codifica la proteína de caja de horquilla O (FOXO), que se une a los promotores de genes que contienen la secuencia TTGTTTAC en su región reguladora; este es el elemento de unión de DAF-16 (DBE). ^{[ 13 ]} FOXO está involucrado en la vía de señalización de insulina/IGF1 (IIS) que afecta la longevidad , la lipogénesis , la formación de dauer , el choque térmico y las respuestas al estrés oxidativo , mediante la activación de proteínas como MnSOD y catalasa . ^{[ 14 ]} La expresión de FOXO en el intestino normalmente conduce a la señalización de longevidad. ^{[ 15 ]} Se ha demostrado que FOXO tiene un papel protector contra el cáncer , ya que regula y suprime genes involucrados en la formación de tumores . ^{[ 16 ]} También tiene un papel protector contra la distrofia muscular . ^{[ 17 ]} FOXO también es importante en el desarrollo embrionario , ya que promueve la apoptosis . ^{[ 18 ]}

La insulina y el IGF1 son hormonas peptídicas que regulan funciones energéticas como el metabolismo de la glucosa y los lípidos . ^{[ 19 ]} La vía de señalización se conserva evolutivamente y se encuentra en diversas especies . ^{[ 20 ]} La señalización se produce a través de quinasas como PI3K para generar productos fosfolipídicos como AKT . ^{[ 21 ]} Esto provoca la fosforilación posterior de dianas como DAF-16 mediante una cascada de fosforilación , bloqueando la entrada nuclear. Por lo tanto, una reducción en la señalización de la insulina generalmente conduce a un aumento en la expresión de FOXO, ya que DAF-16 deja de estar inhibido por AKT. ^{[ 22 ]} Cuando no está fosforilado, DAF-16 está activo y presente en el núcleo, ^{[ 23 ]} por lo que FOXO puede transcribirse y puede regular positivamente la producción de aproximadamente 100 proteínas beneficiosas que aumentan la longevidad. ^{[ 24 ]}

C. elegans es la única especie conocida que contiene el gen DAF-16, ^{[ 25 ]} aunque los ortólogos se conservan entre especies. ^{[ 26 ]} DAF-16 puede localizarse en el núcleo o el citoplasma , dependiendo de los recursos. ^{[ 27 ]} En condiciones ricas en nutrientes, DAF-2 y AKT-1/AKT-2 en la vía de la insulina inhiben la entrada de DAF-16 al núcleo a medida que se fosforila . Sin embargo, la inanición, el calor y el estrés oxidativo inhiben la fosforilación por AKT y permiten la localización de DAF-16 en el núcleo. ^{[ 28 ]} DAF-16 se secuestra en el citoplasma cuando se asocia con ftt-2 . ^{[ 29 ]} La translocación al núcleo y la traducción de genes de longevidad ocurren después de que DAF-16 se asocia con prmpt-1 ^{[ 30 ]} La translocación al núcleo también es promovida por jnk-1 en estrés por calor y sek-1 en estrés oxidativo. ^{[ 31 ] [ 32 ]}

Expresión

Las isoformas b y c se expresan en músculos , ectodermo , intestino y neuronas . ^{[ 33 ]} La isoforma b también se expresa en la faringe . ^{[ 34 ]} La expresión puede ser inducida por ácido quínico . ^{[ 35 ]}

Implicaciones en el envejecimiento

DAF-16 es necesario para la formación de dauer y la protección de C. elegans durante períodos de inanición, ya que los mutantes con pérdida de función de DAF-16, DAF-18 y DAF-12 pierden la capacidad de formar dauers. ^{[ 36 ]} Un estudio de 2003 de Murphy et al. mostró la importancia de DAF-16 para la longevidad, ya que regula positivamente genes involucrados en la extensión de la vida útil como los genes de respuesta al estrés y regula negativamente genes específicos que acortan la vida. ^{[ 37 ]} Se ha demostrado que los telómeros tienen una implicación en el proceso de envejecimiento , y en C. elegans el efecto de extensión de la vida útil de los telómeros largos depende de DAF-16. ^{[ 38 ]} Las mutaciones de DAF-2 duplican con creces la esperanza de vida de C. elegans , y este efecto depende de la actividad de DAF-16, ya que codifica un miembro de la familia nuclear de hepatocitos 3 (HNF3)/familia Forkhead de factores de transcripción . ^{[ 39 ]}

C. elegans se ha utilizado durante mucho tiempo en la investigación del envejecimiento. ^{[ 40 ]} Aunque DAF-16 aumenta la longevidad, el tratamiento de C. elegans con resveratrol prolonga la vida útil mediante un método independiente de DAF-16 y totalmente dependiente de SIR2.1 . ^{[ 41 ]}

Se sabe que DAF-16 interactúa con:

• RLE-1 ^{[ 42 ]}
• PRMT-1 ^{[ 43 ]}
• UNC-43 ^{[ 44 ]}
• IMPUESTO-6 ^{[ 45 ]}
• JNK-1 ^{[ 46 ]}
• FTT-2 ^{[ 47 ]}

En 1963, Sydney Brenner se dio cuenta de que el éxito de la biología se debía a los organismos modelo, y C. elegans se ha utilizado ampliamente en laboratorios de investigación desde entonces. ^{[ 48 ]} En 1998, el genoma de C. elegans fue secuenciado completamente y se encontró que era una secuencia genómica de 97 megabases que consta de 19 000 genes, con un 40 % de productos proteicos que tenían coincidencias significativas en otros organismos. ^{[ 49 ]} Los genes DAF DAF-2 y DAF-16 fueron descubiertos en los laboratorios de Thomas y Ruvkun, después de aislar mutantes dauer-constitutivos (DAF-c) y mutantes dauer-defectuosos (DAF-d) . Las mutaciones en DAF-2 y DAF-23 causaron el fenotipo dauer-constitutivo, a través de la activación de los genes dauer-defectuosos DAF-16 y DAF-18. ^{[ 50 ]} Esto demostró que DAF-2 y DAF-23 previenen el arresto dauer al antagonizar DAF-16 y DAF-18 ^{[ 51 ]}

Científicos destacados que participaron en la caracterización inicial y continua de las vías de envejecimiento asociadas a DAF-16:

• Cynthia Kenyon
• Gary Ruvkun

• Proteínas FOX