Insomnio fatal

El insomnio fatal es una enfermedad priónica neurodegenerativa que produce problemas para dormir como síntoma característico. ^{[ 3 ]} La mayoría de los casos son familiares ( insomnio familiar fatal [ IFF ]), derivados de una mutación en el gen PRNP , mientras que el resto de los casos ocurren esporádicamente ( insomnio fatal esporádico [ IFE ]). Los problemas para dormir suelen comenzar gradualmente y empeoran con el tiempo. ^{[ 6 ]} Finalmente, el paciente sucumbirá al insomnio total ( agripnia excitata ), que con frecuencia conlleva otros síntomas como problemas del habla , problemas de coordinación y demencia . ^{[ 7 ]} Provoca la muerte en un plazo de pocos meses a pocos años, y no se conoce ningún tratamiento modificador de la enfermedad . ^{[ 3 ]}

La enfermedad tiene cuatro etapas: ^{[ 8 ]}

1. Se caracteriza por un empeoramiento del insomnio , que da lugar a ataques de pánico , paranoia y fobias . Esta etapa dura aproximadamente cuatro meses.
2. Las alucinaciones y los ataques de pánico se hacen evidentes y persisten durante unos cinco meses.
3. Incapacidad total para dormir seguida de una rápida pérdida de peso . Esto dura aproximadamente tres meses.
4. La demencia , durante la cual la persona deja de responder o se queda muda en el transcurso de seis meses, es la etapa final de la enfermedad, seguida de la muerte.

Otros síntomas incluyen sudoración profusa, miosis (pupilas puntiformes), menopausia repentina o impotencia , rigidez de cuello y aumento de la presión arterial y la frecuencia cardíaca. La forma esporádica de la enfermedad suele presentar visión doble . El estreñimiento prolongado también es frecuente. A medida que la enfermedad progresa, la persona queda atrapada en un estado de limbo presueño o hipnagogia , que es el estado justo antes de dormir en personas sanas. Durante estas etapas, las personas mueven sus extremidades de forma frecuente y repetida como si estuvieran soñando. ^{[ 9 ]}

La edad de inicio es variable, oscilando entre los 13 y los 60 años, con un promedio de 50. ^{[ 10 ]} La enfermedad puede detectarse antes de su aparición mediante pruebas genéticas. ^{[ 11 ]} La muerte suele ocurrir entre los 6 y los 36 meses posteriores al inicio. La presentación de la enfermedad varía considerablemente de una persona a otra, incluso entre miembros de la misma familia; en la forma esporádica, por ejemplo, no se suelen reportar problemas del sueño, y los primeros síntomas son ataxia , deterioro cognitivo y visión doble. ^{[ 12 ]}

El insomnio familiar fatal es una enfermedad priónica hereditaria rara asociada a una mutación en el gen PRNP . Este gen, que proporciona las instrucciones para la síntesis de la proteína priónica PrP ^C , se localiza en el brazo corto del cromosoma 20, en la posición p13. ^{[ 13 ]} Tanto las personas con insomnio familiar fatal como las que padecen la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob familiar (ECJf) presentan una mutación en el codón 178 del gen de la proteína priónica. El insomnio familiar fatal también se asocia invariablemente a la presencia del codón de metionina en la posición 129 del alelo mutante, mientras que la ECJf se asocia a la presencia del codón de valina en esa posición. La enfermedad se produce cuando hay un cambio de aminoácido en la posición 178, donde se encuentra asparagina en lugar del ácido aspártico normal . Esto debe ir acompañado de una metionina en la posición 129. ^{[ 2 ]}

La FFI es una enfermedad autosómica dominante causada por una mutación de cambio de sentido GAC a AAC en el codón 178 del gen de la proteína priónica PRNP, ubicado en el cromosoma 20, junto con la presencia del polimorfismo de metionina en la posición 129 del alelo mutante. Desde el punto de vista patológico, la FFI se caracteriza predominantemente por degeneración talámica , especialmente en los núcleos mediodorsal y anteroventral . ^{[ 14 ]} La variabilidad fenotípica es una característica desconcertante de la FFI. ^{[ 15 ]}

La presencia de priones provoca una disminución en el uso de glucosa por el tálamo y un leve hipometabolismo de la corteza cingulada . La gravedad de este síntoma varía entre dos variantes de la enfermedad: los homocigotos para metionina en el codón 129 y los heterocigotos para metionina/valina , con cierta evidencia de que el hipometabolismo es más severo en estos últimos. ^{[ 16 ]} Dada la relación entre la participación del tálamo en la regulación del sueño y el estado de alerta, se puede establecer una relación causal, que a menudo se menciona como causa del insomnio. ^{[ 17 ] [ 18 ]}

Se ha informado que la conversión inducida por agitación en tiempo real (RT-QuIC), un ensayo altamente sensible que detecta cantidades minúsculas de PrP ^Sc en el líquido cefalorraquídeo , tiene una sensibilidad del 50 % en FFI y sFI. ^{[ 19 ] [ 20 ]}

Una prueba que mide la tasa metabólica cerebral de glucosa se realiza mediante tomografía por emisión de positrones (PET), utilizando el radiotrazador [18F]-FDG-PET, que es un análogo de la glucosa. El insomnio familiar fatal ha demostrado un hipometabolismo grave del tálamo bilateralmente en FFI y sFI, incluso en las etapas más tempranas de la enfermedad. El hipometabolismo mostraría una acumulación de glucosa debido a que el tálamo utiliza menos glucosa de lo normal, lo que también se alinearía con síntomas de insomnio como la regulación del sueño, las funciones autonómicas y cognitivas y la información motora. Este hipometabolismo luego se extiende a medida que la enfermedad progresa/empeora, impactando finalmente la mayoría de las regiones corticales, como la corteza, los ganglios basales, el tronco encefálico y otras. ^{[ 21 ]}

El tratamiento incluye cuidados paliativos . ^{[ 3 ]} Existe evidencia contradictoria sobre el uso de pastillas para dormir , incluidos los barbitúricos , como tratamiento para la enfermedad. ^{[ 23 ] [ 24 ]}

El clonazepam puede recetarse para tratar los espasmos musculares, y la eszopiclona o el zolpidem pueden recetarse para ayudar a tratar el insomnio. Sin embargo, estos fármacos no son eficaces a largo plazo. ^{[ 25 ]}

Como todas las enfermedades priónicas, la FFI es invariablemente mortal. ^{[ 24 ] [ 3 ]} La esperanza de vida oscila entre siete meses y seis años, ^{[ 3 ]} con un promedio de 18 meses. ^{[ 24 ]}

El insomnio fatal fue descrito por primera vez por Elio Lugaresi et al. en 1986. ^{[ 26 ]}

En 1998, se sabía que 40 familias portaban el gen de la FFI a nivel mundial: ocho alemanas, cinco italianas, cuatro estadounidenses, dos francesas, dos australianas, dos británicas, una japonesa y una austriaca. ^{[ 27 ]} En el País Vasco , España, se observaron 16 casos familiares de la mutación 178N entre 1993 y 2005 relacionados con dos familias con un ancestro común en el siglo XVIII. ^{[ 28 ]} En 2011, se añadió otra familia a la lista cuando los investigadores encontraron al primer hombre en los Países Bajos diagnosticado con FFI. Aunque había vivido en los Países Bajos durante 19 años, era de ascendencia egipcia. ^{[ 29 ]} Otras enfermedades priónicas son similares a la FFI y pueden estar relacionadas, pero carecen de la mutación del gen D178N . ^{[ 9 ]}

A fecha de 20 de septiembre de 2022  Se han diagnosticado 37 casos de insomnio fatal esporádico. ^{[ 4 ]} A diferencia del FFI, quienes padecen sFI no presentan la mutación D178N en el gen PRNP ; todos presentan una mutación diferente en el mismo gen que causa homocigosidad de metionina en el codón 129. ^{[ 30 ] [ 31 ]} No obstante, la presencia de metionina en lugar de valina (Val129) es lo que causa la forma esporádica de la enfermedad. Se ha sugerido que la modificación de esta mutación podría ser una estrategia de tratamiento, o incluso una cura para la enfermedad. ^{[ 32 ]}

Aunque aún no se ha demostrado un beneficio claro en humanos, varios tratamientos han tenido un éxito tentativo en la ralentización de la progresión de la enfermedad en modelos animales, entre ellos el polisulfato de pentosano , la mepacrina y la anfotericina B. [ ^{4 ] A} partir de 2016, se está llevando a cabo un estudio que investiga la doxiciclina . ^{[ 4 ] [ 36 ]}

En 2009, se creó un modelo de ratón para la FFI. Estos ratones expresaban una versión humanizada de la proteína PrP que también contenía la mutación D178N de la FFI. ^{[ 37 ]} Estos ratones parecen tener períodos de sueño ininterrumpido cada vez más cortos y menos frecuentes, daño en el tálamo y muertes prematuras, similares a las de los humanos con FFI.

La Alianza contra los Priones fue fundada por el matrimonio formado por Eric Minikel y Sonia Vallabh después de que a la madre de Vallabh le diagnosticaran esta enfermedad mortal. ^{[ 38 ]} Realizan investigaciones en el Instituto Broad para desarrollar terapias para las enfermedades priónicas humanas. Su hipótesis es que la reducción de los niveles de PrP podría prevenir la aparición de la FFI. ^{[ 39 ]} Otros intereses de investigación incluyen la identificación de biomarcadores para rastrear la progresión de la enfermedad priónica en personas vivas. ^{[ 40 ] [ 41 ]}

• "AFIFF (Asociación de Familias con Insomnio Familiar Fatal)" . Archivado del original el 21 de octubre de 2016. Consultado el 26 de enero de 2013 .