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Articulo de referencia

Fluparoxano

El fluparoxán (nombre en clave de desarrollo GR50360A ) es un potente antagonista del receptor α2 - adrenérgico (pK B = 7,9) con una excelente selectividad por este receptor sob...

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El fluparoxán (nombre en clave de desarrollo GR50360A ) es un potente antagonista del receptor α2 - adrenérgico (pK B = 7,9) con una excelente selectividad por este receptor sobre el receptor α1 - adrenérgico (2630 veces mayor), y es el único antagonista del receptor α2-adrenérgico bien estudiado en su familia estructural que no antagoniza ninguna variante del receptor de imidazolina . [ 1 ] [ 2 ] Se demostró que poseía actividad antagonista del receptor α2-adrenérgico central después de dosis orales en humanos y fue patentado como antidepresivo por Glaxo a principios de la década de 1980, pero su desarrollo se interrumpió cuando el compuesto no mostró una clara ventaja clínica sobre las terapias existentes. [ 1 ]

Farmacología

Farmacodinámica

El fluparoxano es un bloqueador α2 -adrenérgico muy selectivo que atraviesa fácilmente la barrera hematoencefálica. [ 3 ] El bloqueo de los receptores α2 - adrenérgicos, en particular los autorreceptores presinápticos en las neuronas noradrenérgicas , por el fluparoxano produce un aumento en las concentraciones sinápticas de noradrenalina al bloquear el mecanismo de retroalimentación autoinhibitoria. [ 4 ] Esta liberación de noradrenalina tiene un valor potencial en el tratamiento de trastornos asociados con una deficiencia de noradrenalina en los receptores adrenorreceptores postsinápticos , como la depresión, las características iniciales de la enfermedad de Alzheimer y la esquizofrenia, así como otros trastornos del neurodesarrollo asociados con deterioro cognitivo. [ 5 ] [ 6 ] [ 7 ] El fluparoxán tampoco presenta efectos anticolinérgicos , antidopaminérgicos , α 1 -adrenérgicos, β-adrenérgicos , muscarínicos o bloqueadores del receptor 5-HT 1. [ 3 ]

El fluparoxán mostró actividad antagonista de los receptores α2 - adrenérgicos in vivo en varias especies animales. [ 3 ] En el ratón consciente, el fluparoxán fue eficaz por vía oral para prevenir la hipotermia y la antinocicepción inducidas por clonidina . En la rata, el fluparoxán previno el marcado deterioro del rendimiento en la prueba del rotarod de forma dosis-dependiente. El fluparoxán, administrado por vía oral, previno la sedación y la bradicardia inducidas por el agonista UK-14304 de forma dosis-dependiente en el perro. Se ha demostrado que el fluparoxán posee actividad antagonista central de los receptores α2 - adrenérgicos tras dosis orales únicas y repetidas en humanos, atenuando significativamente todas las respuestas al agonista clonidina ( secreción de hormona del crecimiento , bradicardia, hipotensión , xerostomía ), excepto las medidas de sedación. [ 8 ]

El fluparoxán ha mostrado efectos positivos en el tratamiento de la disfunción cognitiva en pacientes con esquizofrenia cuando se administra por vía oral. [ 1 ] También ha mostrado efectos positivos en el tratamiento de trastornos neurodegenerativos centrales en modelos de la enfermedad de Alzheimer, donde previno el deterioro relacionado con la edad en la memoria de trabajo espacial en ratones transgénicos . Sin embargo, no tuvo efecto en otras tareas de memoria, como el reconocimiento de objetos o el laberinto acuático de Morris , y ocurrió en ausencia de cambios concomitantes evidentes en la patología, como la carga de placas de β-amiloide y la astrogliosis . [ 9 ]

Los isómeros quirales individuales 7 (+) 3a R ,9a R y 8 (-) 3a S ,9a S de fluparoxano presentaron niveles comparables de potencia antagonista de los receptores α 2 -adrenérgicos y selectividad α 2 /α 1 al fluparoxano racémico 6 (±) rel 3a R ,9a R in vitro y una potencia similar para revertir la hipotermia inducida en ratones por clonidina in vivo. [ 3 ]

Fluparoxano racémico como hemihidrato de HCl, (+)enantiómero HCl y (-)enantiómero HCl
Fluparoxano racémico como hemihidrato de HCl, (+)enantiómero HCl y (-)enantiómero HCl

Farmacocinética

El fluparoxano tiene una unión a proteínas de rata y humano del 81-92% y 95% respectivamente. El fluparoxano muestra una alta permeabilidad in vitro en células MCDK (Papp nm/s =2500) y Caco-2 (Papp nm/s =2000), lo que se correlaciona bien con la conocida alta absorción intestinal oral (100%) en humanos. [ 10 ] El fluparoxano se absorbe bien después de la administración oral en todos los animales. La eliminación fue principalmente metabólica, y tanto las dosis orales como las intravenosas se excretaron principalmente a través de la orina (> 90% de la dosis administrada), principalmente como metabolitos de fase II ( ácido sulfámico y conjugados de carbamoil glucurónido ). [ 11 ] El fluparoxano tiene una alta biodisponibilidad oral (100%) y una larga duración de acción (2 h) en la rata, lo que explica la potencia similar observada en ambas vías de administración oral e intravenosa en esta especie. [ 1 ] [ 3 ] La excelente farmacocinética exhibida por fluparoxan en animales también se tradujo en humanos, donde tiene una biodisponibilidad superior (97%) y una duración de acción más prolongada (6-7 horas). [ 1 ]

Metabolismo

El fluparoxano no fue metabolizado por las enzimas del citocromo P450 humano CYP1A y CYP2A, no se encontró que fuera un mutágeno en linfocitos periféricos humanos cultivados y no causó mutación genética cuando se administró a fibroblastos de hámster chino en cultivo. [ 11 ] No se identificó potencial mutagénico en pruebas de mutagenicidad microbiológica, incluida una prueba de fluctuación con activación S9. No se identificaron metabolitos hidroxilados después de la incubación con microsomas de hígado de rata (S9) o en la orina de rata después de la dosificación oral. [ 1 ] El compuesto fue bien tolerado en la administración oral repetida a ratas (≤ 200  mg/kg/día) y perros (≤ 80  mg/kg/día) durante 12 meses.

Química

El fluparoxano racémico (±) 6 es un polvo cristalino blanco en forma de hemihidrato de clorhidrato con punto de fusión de  245  °C. [ 1 ] Es una mezcla de dos enantiómeros y es moderadamente lipofílico (log P = 1,2), con buena solubilidad de 80  mg/mL en agua a 25  °C. El compuesto es muy estable en estado sólido, su biodisponibilidad a partir de la formulación en comprimidos es del 85 % y su absorción es rápida. [ 1 ]

Síntesis

El fluparoxano racémico (±) 6 se sintetizó por primera vez mediante una ruta convergente, [ 1 ] [ 2 ] que implicó la conversión del bis-bencil éter del cis-buteno-1,4-diol 1 en su epóxido 2 , seguido de la apertura del anillo catalizada por ácido a un diol racémico que luego se convirtió en el trans bis-tosilato racémico 3. El acoplamiento de 3-fluorocatecol 4 con el trans bis-tosilato racémico 3 en presencia de una base dio, tras la desprotección, el benzodioxano diol 5 , que se convirtió en racémico 6 mediante el acoplamiento de su bis-mesilato a bencilamina seguido de desprotección. [ 1 ] [ 2 ]

Síntesis convergente de fluparoxano
Síntesis convergente de fluparoxano

Los isómeros quirales individuales (+) 7 y (-) 8 del fluparoxano se prepararon originalmente a partir de los isómeros (+) y (-) del tartrato de dietilo mediante los correspondientes bis-tosilatos trans quirales en una ruta convergente similar a la mostrada en la síntesis del fluparoxano racémico. [ 1 ]

Historia

Aunque se ha demostrado que el fluparoxano posee actividad antagonista de los receptores α2-adrenérgicos centrales tras la administración oral de dosis únicas y repetidas en humanos, su evaluación clínica en la depresión y su desarrollo para el tratamiento de la disfunción sexual masculina se interrumpieron a principios de la década de 1990, cuando el compuesto no demostró una clara ventaja clínica sobre las terapias existentes. Lo mismo ocurre con otros antagonistas de los receptores α2 - adrenérgicos en la depresión, y actualmente existe un consenso general en que la hipótesis original, de bloquear los receptores α2 - adrenérgicos presinápticos para aumentar los niveles cerebrales de noradrenalina, es insuficiente como base neurobiológica para los trastornos depresivos, siendo probable que el panorama real sea mucho más complejo y heterogéneo, involucrando tanto a factores monoaminérgicos como no monoaminérgicos. [ 12 ] En contraste, sin embargo, el interés reciente en el fluparoxano ha aumentado debido a sus efectos positivos en el tratamiento de la disfunción cognitiva en enfermedades neurodegenerativas centrales . [ 1 ]

Véase también

Referencias

  1. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 Borthwick AD (2017). "Fluparoxan: una revisión exhaustiva de su descubrimiento, actividad adrenérgica y del SNC y tratamiento de la disfunción cognitiva en enfermedades neurodegenerativas centrales". Mini Reviews in Medicinal Chemistry . 17 (7): 572– 582. doi : 10.2174/1389557516666160321115041 . PMID 26996616 . 
  2. 1 2 3 Kitchin J, Borthwick AD, Brodie AC, Cherry PC, Crame AJ, Pipe AJ, Procopiou PA, Seaman MA, Turnbull JP (diciembre de 1995). "Síntesis de benzodioxinopirroles como antagonistas selectivos de los receptores α 2 -adrenérgicos". Bioorganic & Medicinal Chemistry . 3 (12): 1595– 1603. doi : 10.1016/0968-0896(95)00143-3 . PMID 8770384 . 
  3. 1 2 3 4 5 Halliday CA, Jones BJ, Skingle M, Walsh DM, Wise H, Tyers MB (abril de 1991). "La farmacología del fluparoxán: un antagonista selectivo del receptor α 2 -adrenérgico " . British Journal of Pharmacology . 102 (4): 887– 895. doi : 10.1111/j.1476-5381.1991.tb12272.x . PMC 1917968. PMID 1677298 .  
  4. ↑ Fernández-Pastor B, Meana JJ (mayo de 2002). "Modulación tónica in vivo de la liberación de noradrenalina en la corteza de la rata por los receptores α2-adrenérgicos somatodendríticos del locus coeruleus". European Journal of Pharmacology . 442 (3): 225– 229. doi : 10.1016/S0014-2999(02)01543-1 . PMID 12065075 . 
  5. ↑ Cottingham C, Wang Q (noviembre de 2012). "Disregulación del receptor adrenérgico α2 en los trastornos depresivos: implicaciones para la neurobiología de la depresión y la terapia antidepresiva" . Neuroscience & Biobehavioral Reviews . 36 (10): 2214– 2225. doi : 10.1016/j.neubiorev.2012.07.011 . PMC 3508310. PMID 22910678 .  
  6. ↑ Marien MR, Colpaert FC, Rosenquist AC (abril de 2004). " Mecanismos noradrenérgicos en enfermedades neurodegenerativas: una teoría". Brain Research Reviews . 45 (1): 38–78 . doi : 10.1016/j.brainresrev.2004.02.002 . PMID 15063099. S2CID 20549357 .  
  7. ↑ Gibbs AA, Naudts KH, Azevedo RT, David AS (abril de 2010). "La variante de deleción del gen del receptor adrenérgico α2b modera el efecto del polimorfismo COMT val 158 met en el rendimiento de la memoria episódica" ( PDF) . European Neuropsychopharmacology . 20 (4): 272– 275. doi : 10.1016/j.euroneuro.2009.12.007 . PMID 20110158. S2CID 32471274 .  
  8. ↑ Johnson MA, Blackwell CP, Smith J (mayo de 1995). "Antagonismo de los efectos de la clonidina por el antagonista del receptor alfa 2-adrenérgico, fluparoxán" . British Journal of Clinical Pharmacology . 39 (5): 477– 483. doi : 10.1111/j.1365-2125.1995.tb04483.x . PMC 1365053. PMID 7669482 .  
  9. ↑ Scullion GA, Kendall DA, Marsden CA, Sunter D, Pardon MC (marzo de 2011). "El tratamiento crónico con el antagonista del receptor α2 - adrenérgico fluparoxan previene los déficits relacionados con la edad en la memoria de trabajo espacial en ratones transgénicos APP× PS1 sin alterar la carga de placa β-amiloide ni la astrogliosis". Neuropharmacology . 60 ( 2): 223– 234. doi : 10.1016/j.neuropharm.2010.09.002 . PMID 20850464. S2CID 32320290 .  
  10. ↑ Gristwood WE (diciembre de 1990). "Determinación de fluparoxano (GR50360) en plasma mediante cromatografía de gases". Journal of Chromatography B. 527 ( 2): 436–440 . doi : 10.1016/S0378-4347(00)82128-3 . PMID 2387889 . 
  11. 1 2 Beresford AP, Ellis WJ, Ayrton J, Johnson MA, Lewis DF (enero de 1997). "Inducción del citocromo P4501A (CYP1A) en ratas y humanos por el derivado de benzodioxina, fluparoxano". Xenobiotica . 27 (2): 159– 173. doi : 10.1080/004982597240668 . PMID 9058530 . 
  12. ↑ Belmaker RH, Agam G (enero de 2008). " Trastorno depresivo mayor". New England Journal of Medicine . 358 (1): 55– 68. doi : 10.1056/NEJMra073096 . PMID 18172175. S2CID 12566638 .  
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