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GAB2

La proteína de unión asociada a GRB2, también conocida como GAB2, es una proteína que en humanos está codificada por el gen GAB2 . [ 5 ] [ 6 ] [ 7 ] [ 8 ] GAB2 es una proteína d...

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La proteína de unión asociada a GRB2, también conocida como GAB2, es una proteína que en humanos está codificada por el gen GAB2 . [ 5 ] [ 6 ] [ 7 ] [ 8 ]

GAB2 es una proteína de anclaje con un dominio PH plegado y conservado unido a la membrana y una gran región desordenada, que alberga interacciones con moléculas de señalización. Es un miembro de la familia GAB/DOS localizado en la membrana interna de la célula. Media la interacción entre receptores tirosina quinasas (RTK) y receptores no RTK, sirviendo como puerta de entrada a la célula para la activación de SHP2 , fosfatidilinositol 3-quinasa (PI3K), Grb2 , ERK y AKT , y actuando como uno de los primeros pasos en estas vías de señalización. Se ha demostrado que GAB2 es importante en funciones fisiológicas como el crecimiento en la médula ósea y la función cardíaca. GAB2 también se ha asociado con muchas enfermedades, incluyendo la leucemia y la enfermedad de Alzheimer .

Descubrimiento

Las proteínas GAB fueron una de las primeras proteínas de anclaje identificadas en la vía de transducción de señales de los mamíferos. [ 9 ] GAB2, junto con muchas otras proteínas adaptadoras, de andamiaje y de anclaje, fue descubierta a mediados de la década de 1990 durante el aislamiento y la clonación de sustratos de tirosina quinasa de proteínas y socios de asociación. [ 9 ] GAB2 fue descubierta inicialmente como una proteína de unión y sustrato de la tirosina fosfatasa de proteínas Shp2/PTPN11. [ 5 ] Otros dos grupos clonaron posteriormente GAB2 buscando en bases de datos de ADN proteínas con homología de secuencia a GAB1. [ 6 ] [ 7 ]

Estructura

GAB2 es una proteína de acoplamiento multisitio grande (LMD) de aproximadamente 100 kD que tiene un dominio N-terminal plegado unido a una cola C-terminal extendida y desordenada rica en motivos lineales cortos . Las LMD son proteínas de acoplamiento que funcionan como plataformas que median la interacción entre diferentes vías de señalización y ayudan con la integración de señales. [ 10 ] El N-terminal se caracteriza por un dominio de homología de Pleckstrina (PH) que es la región más altamente conservada entre todos los miembros de la familia de proteínas GAB. ( GAB1 , GAB2, GAB3 y GAB4) GAB2 es una proteína intrínsecamente desordenada , lo que significa que más allá de la región N-terminal plegada, la región C-terminal se extiende hacia el citoplasma con poca o ninguna estructura secundaria . [ 10 ] Sin embargo, la región desordenada de la proteína puede no ser tan desordenada como se esperaba inicialmente, ya que la secuenciación ha revelado una similitud significativa entre las regiones "desordenadas" de los ortólogos de GAB en diferentes especies.

El dominio PH de GAB2 reconoce el fosfatidilinositol 3,4,5-trifosfato (PIP3) en la membrana y es responsable de la localización de la proteína GAB en la superficie intracelular de la membrana y en las regiones donde la célula contacta con otra célula. Algunas evidencias también sugieren que el dominio PH participa en la regulación de ciertas señales. [ 11 ]

Adyacente al dominio PH se encuentra un dominio central rico en prolina que contiene muchos motivos PXXP para la unión a los dominios SH3 de moléculas de señalización como Grb2 (de donde proviene el nombre de proteína de unión asociada a Grb2, GAB). Se hipotetiza que los sitios de unión en esta región pueden usarse en mecanismos indirectos que emparejan la proteína GAB2 con las tirosina quinasas receptoras . [ 11 ] Es en la cola C-terminal donde se encuentran los diversos motivos de unión a proteínas conservados y los sitios de fosforilación de GAB2. GAB2 se une a los dominios SH2 de moléculas de señalización como SHP2 y PI3K . Al unirse a la subunidad p85 de PI3K, y continuar esta vía de señalización, GAB proporciona retroalimentación positiva para la creación de PIP3, producido como resultado de la vía PI3K, que se une a GAB2 en la membrana y promueve la activación de más PI3K. El descubrimiento de múltiples sitios de unión en las proteínas GAB ha dado lugar a la hipótesis de nucleación del plegamiento N-terminal (NFN) para la estructura de la región desordenada. Esta teoría sugiere que el dominio desordenado se pliega varias veces para conectarse con la región estructurada N-terminal, lo que hace que la proteína sea más compacta. Esto contribuiría a promover las interacciones entre las moléculas unidas a GAB y a resistir la degradación. [ 10 ]

Función

GAB2 media las interacciones entre receptores tirosina quinasas (RTK) o receptores no RTK, como receptores acoplados a proteínas G, receptores de citocinas , receptores de reconocimiento inmunitario multicatenarios e integrinas , y las moléculas de las vías de señalización intracelular. [ 10 ] Al proporcionar una plataforma para albergar una amplia gama de interacciones desde entradas extracelulares hasta vías intracelulares, las proteínas GAB pueden actuar como guardianes de la célula, modulando e integrando señales a medida que las transmiten, para controlar el estado funcional dentro de la célula. [ 10 ]

Los ensayos de mutagénesis y unión han ayudado a identificar qué moléculas y qué vías son posteriores a GAB2. Las dos vías principales de las proteínas GAB son SHP2 y PI3K. La unión de la proteína GAB a las moléculas SHP2 actúa como un activador cuyo efecto principal es la activación de la vía ERK / MAPK . Sin embargo, también hay otras vías que se activan por esta interacción, como las vías de activación de Rac inducida por c-Kit y β1-integrina. La activación de PI3K por GAB2 promueve el crecimiento celular. [ 9 ] No se conocen los efectos de todas las vías activadas por las proteínas GAB, pero es fácil ver que la amplificación de la señal puede progresar rápidamente y estas proteínas pueden tener grandes efectos en el estado de la célula. Aunque no es letal, los ratones knockout deficientes en GAB2 exhiben efectos secundarios fenotípicos. Estos incluyen reacciones alérgicas leves, crecimiento reducido de mastocitos en la médula ósea y osteopetrosis . [ 10 ] También se han utilizado ratones knockout para demostrar la importancia de GAB2 en el mantenimiento de la función cardíaca. Un factor paracrino, NRG1 β, utiliza GAB2 para activar las vías ERK y AKT en el corazón para producir angiopoyetina 1. [ 9 ]

Interacciones

La cola C-terminal de GAB2 actúa como un sitio para la fosforilación múltiple de tirosina quinasas. Funciona como una estación de acoplamiento para el dominio de homología Src 2 ( SH2 ) que se encuentra en las familias de proteínas adaptadoras Crk , Grb2 y Nck . Estas proteínas adaptadoras se acoplan a enzimas para amplificar diferentes señales celulares. GAB2 también puede unirse directamente a enzimas que contienen SH2, como PI3K , para producir dichas señales. [ 10 ]

Se ha demostrado que GAB2 interactúa con:

AKT1

A través de la vía de señalización PI3K, esta proteína activa la serina/treonina quinasa (AKT), que a su vez, mediante fosforilación, inactiva la GSK3 . Esto provoca la fosforilación de la proteína tau y la producción de amiloide. [ 12 ] [ 13 ]

CRKL

El regulador de la quinasa CT10 (Crk) también se conoce como la proteína de resistencia antiestrógeno del cáncer de mama. [ 10 ] Desempeña un papel tanto en la formación de fibroblastos como en el cáncer de mama. El motivo de unión YXXP es necesario para la asociación de CRKL y GAB2. Esto conduce a la activación de la quinasa N-terminal de c-Jun ( JNK ) como parte de la vía de señalización de JNK. [ 13 ] [ 14 ]

Grb2

Tras la estimulación por la hormona del crecimiento , la insulina , el factor de crecimiento epidérmico (FGE), etc., la proteína GAB2 puede ser reclutada desde el citoplasma a la membrana celular, donde forma un complejo con Grb2 y SHC. La interacción entre GAB2 y Grb2 requiere un motivo PX3RX2KP para producir una señal reguladora. La GAB2 activada puede entonces reclutar moléculas que contienen el dominio SH2, como SHP2 o PI3K, para activar vías de señalización. [ 6 ] [ 12 ] [ 13 ] [ 15 ]

PI3K

La subunidad p85 de PI3K (o PIK3) posee el dominio SH2 necesario para ser activado por GAB2. La activación de la vía de señalización de PI3K produce un aumento en la producción de amiloide e inflamación mediada por microglía . [ 13 ] El receptor de inmunoglobulina FceRI requiere GAB2 como requisito para que los mastocitos activen el receptor PI3K y generen una respuesta alérgica. En un estudio con ratones knockout que carecían del gen GAB2, los sujetos experimentaron reacciones alérgicas alteradas, incluyendo anafilaxia cutánea pasiva y sistémica . [ 16 ] Se ha encontrado que PI3K está mutado en la mayoría de los subtipos de cáncer de mama. La expresión suficiente de GAB2 por estos subtipos cancerosos resulta necesaria para mantener un fenotipo canceroso. [ 10 ] [ 12 ] [ 14 ]

PLCG2

La hormona eritropoyetina (Epo) es responsable de la regulación y proliferación de los eritrocitos . La Epo puede autofosforilarse, lo que provoca el reclutamiento de proteínas SH2. Un complejo activado de GAB2, SHC y SHP2 es necesario para la unión de la fosfolipasa C gamma 2 (PLCG2) a través de su dominio SH2, lo que activa el PIP3 . [ 17 ]

PTPN11

La interacción de la proteína tirosina fosfatasa no receptora 11 (PTPN11) con GAB2 forma parte de la vía Ras . Las mutaciones encontradas en PTPN11 provocan una alteración en la unión a GAB2, lo que a su vez perjudica el crecimiento celular correcto. El 35% de los pacientes diagnosticados con JMML presentan mutaciones activadoras en PTPN11. [ 6 ] [ 12 ] [ 14 ] [ 17 ] [ 18 ]

RICS

GC-GAP forma parte de la familia de proteínas activadoras de GTPasa Rho (RICS). Contiene motivos ricos en prolina que permiten interacciones favorables con GAB2. GC-GAP es responsable de la proliferación de células de astroglioma. [ 19 ]

SHC1

La interacción entre GAB2 y Grb2 en la membrana celular recluta otra proteína adaptadora, la proteína transformadora 1 que contiene el dominio de homología Src (SHC1), antes de poder reclutar moléculas que contienen el dominio SH2. [ 12 ] [ 17 ] [ 19 ]

Implicaciones clínicas

enfermedad de Alzheimer

Se han asociado diez SNP de GAB2 con la enfermedad de Alzheimer de inicio tardío (LOAD). [ 20 ] Sin embargo, esta asociación se encuentra solo en portadores de APOE ε4 . [ 21 ] En cerebros con LOAD, GAB2 se sobreexpresa en neuronas, neuronas con ovillos neurofibrilares y neuritis distrófica . [ 13 ] [ 21 ]

Se ha indicado que GAB2 desempeña un papel en la patogénesis de la enfermedad de Alzheimer a través de su interacción con tau y las proteínas precursoras de amiloide . [ 13 ] GAB2 puede prevenir la formación de ovillos neuronales característicos de la EA de inicio tardío al reducir la fosforilación de la proteína tau a través de la activación de la vía de señalización PI3K , que activa Akt . Akt inactiva Gsk3 , que es responsable de la fosforilación de tau. [ 13 ] Las mutaciones en GAB2 podrían afectar la fosforilación de tau dependiente de Gsk3 y la formación de ovillos neurofibrilares . [ 13 ] [ 21 ] [ 22 ] Las interacciones entre GAB2-Grb2 y APP están aumentadas en cerebros con EA, lo que sugiere una participación de este acoplamiento en la neuropatogénesis de la EA. [ 13 ]

Cáncer

GAB2 se ha relacionado con la oncogénesis de muchos cánceres, incluidos el de colon, gástrico, de mama y de ovario. [ 10 ] [ 18 ] Los estudios sugieren que GAB2 se utiliza para amplificar la señal de muchos RTK implicados en el desarrollo y la progresión del cáncer de mama. [ 9 ]

GAB2 ha sido particularmente caracterizado por su papel en la leucemia . En la leucemia mieloide crónica (LMC), GAB2 interactúa con el complejo Bcr-Abl y es fundamental para mantener las propiedades oncogénicas del complejo. [ 10 ] [ 18 ] [ 23 ] El complejo Grb2/GAB2 es reclutado a la Y177 fosforilada del complejo Bcr-Abl, lo que conduce a la transformación mediada por Bcr-Abl y la leucemogénesis. [ 9 ] GAB2 también juega un papel en la leucemia mielomonocítica juvenil (LMMJ). Los estudios han demostrado la participación de la proteína en la enfermedad a través de la vía Ras. [ 18 ] Además, GAB2 parece jugar un papel importante en las mutaciones de PTPN11 asociadas con la LMMJ. [ 18 ]

Referencias

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Lecturas adicionales

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