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GABRD

La subunidad delta del receptor del ácido gamma-aminobutírico es una proteína que en humanos está codificada por el gen GABRD . [ 5 ] [ 6 ] [ 7 ] En el cerebro de los mamíferos,...

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La subunidad delta del receptor del ácido gamma-aminobutírico es una proteína que en humanos está codificada por el gen GABRD . [ 5 ] [ 6 ] [ 7 ] En el cerebro de los mamíferos, la subunidad delta (δ) forma subtipos específicos del receptor GABA A mediante coensamblaje, dando lugar a receptores GABA A que contienen la subunidad δ (receptores δ-GABA A ). [ 8 ]

Función

La subunidad delta (δ), una de las subunidades de los receptores δ-GABA A heteropentaméricos , es una subunidad determinante para la localización celular específica de los receptores δ-GABA A , [ 8 ] [ 9 ] que son modulados por el GABA. El GABA es el principal neurotransmisor inhibidor en el cerebro de los mamíferos, donde actúa sobre el repertorio de receptores GABA A , los canales de cloruro regulados por ligando. Se ensambla a partir de un conjunto diverso de subunidades, incluyendo ensamblajes de una familia de 19 subunidades (α1-α6, β1-β3, γ1-γ3, δ, ∈, θ, π y ρ1-ρ3). [ 10 ] [ 9 ] El gen GABRD codifica la subunidad delta (δ). [ 7 ] Específicamente, la subunidad δ se expresa generalmente en los receptores GABA A asociados con la actividad extrasináptica, mediando la inhibición tónica, que es más lenta en comparación con la inhibición clásica (inhibición fásica o sináptica). [ 9 ] [ 11 ] Los receptores GABA A más comunes tienen la subunidad gamma, que permite que el receptor se una a las benzodiazepinas . Por esta razón, los receptores que contienen subunidades δ (receptor δ-GABA A ) a veces se denominan receptores GABA A "insensibles a las benzodiazepinas" . Sin embargo, muestran una sensibilidad exquisitamente alta al etanol en comparación con los receptores sensibles a las benzodiazepinas, que no responden al etanol; sin embargo, estos resultados no están completamente confirmados en la literatura. [ 8 ] También se sabe que los receptores que contienen la subunidad δ están involucrados en la vía del área tegmental ventral (VTA) en el hipocampo del cerebro , lo que significa que pueden tener implicaciones en el aprendizaje, la memoria y la recompensa. [ 12 ]

Importancia clínica

Trastornos neurológicos y psiquiátricos

Las mutaciones o la desregulación de GABRD y otras subunidades del receptor GABA-A se han relacionado con afecciones como la epilepsia, los trastornos de ansiedad y ciertos trastornos del neurodesarrollo. [ 13 ] [ 14 ]

Las investigaciones sugieren que las alteraciones en el gen GABRD podrían estar relacionadas con ciertos trastornos neurológicos y psiquiátricos, incluida la ansiedad. Los trastornos de ansiedad son un grupo de afecciones de salud mental caracterizadas por preocupación, miedo o nerviosismo excesivos y persistentes. El sistema GABA, incluido el gen GABRD, está implicado en la regulación de la ansiedad y las respuestas al estrés. Si bien se están realizando investigaciones para comprender los complejos factores genéticos y neurobiológicos que contribuyen a los trastornos de ansiedad, es importante señalar que la ansiedad es una afección multifacética influenciada por una combinación de factores genéticos, ambientales y psicológicos. Es probable que muchos genes, neurotransmisores y regiones cerebrales estén involucrados en el desarrollo y la manifestación de la ansiedad. Las personas con variaciones en el gen GABRD podrían presentar diferencias en la función del receptor GABA-A, lo que podría influir en su susceptibilidad a la ansiedad u otras afecciones relacionadas. Sin embargo, la interacción entre la genética y los factores ambientales es compleja, y es crucial considerar una perspectiva holística al comprender las causas de la ansiedad. [ 15 ]

La epilepsia es un trastorno neurológico caracterizado por convulsiones recurrentes y no provocadas. La neurotransmisión gabaérgica, mediada por el receptor GABA-A, es esencial para mantener el equilibrio entre las señales excitatorias e inhibitorias en el cerebro. Los cambios en el funcionamiento de los receptores GABA, incluidos los asociados con el gen GABRD, pueden influir en este equilibrio y potencialmente contribuir al desarrollo de la epilepsia. Las investigaciones sugieren que las alteraciones en el gen GABRD podrían estar implicadas en ciertas formas de epilepsia. Las mutaciones o variaciones en los genes que codifican las subunidades del receptor GABA pueden afectar la función de estos receptores, lo que lleva a un desequilibrio en la neurotransmisión excitatoria e inhibitoria, que puede contribuir a la hiperexcitabilidad observada en la epilepsia. Es importante señalar que la epilepsia es un trastorno complejo con diversos factores genéticos y ambientales que contribuyen a su desarrollo. Si bien algunas personas con epilepsia pueden tener mutaciones genéticas que afectan a los receptores GABA, no todos los casos están directamente vinculados a genes específicos. [ 16 ]

Los niveles de GABA, conocido como el neurotransmisor, una de las señales más importantes del cerebro de los mamíferos, se han relacionado recientemente con los trastornos del estado de ánimo. Estudios genéticos también han demostrado que algunos genes están implicados en estos trastornos. GABRD es uno de los principales candidatos entre estos genes. Como resultado de los estudios, se ha demostrado que las 8 subunidades codificadas por GABRD están vinculadas a los trastornos depresivos mayores. [ 17 ]

Cáncer

También se ha observado el efecto GABRD en algunos tipos de cáncer. Por ejemplo, se ha observado el efecto GABRD en el cáncer colorrectal. Según investigaciones realizadas por científicos, se ha observado que los cánceres colorrectales hacen metástasis. [ 18 ] En algunas enfermedades neurológicas, se producen algunas mutaciones que dependen de la expresión del gen GABRD, y como resultado de estas mutaciones, se producen algunas enfermedades, por ejemplo, la epilepsia. La epilepsia se denomina proceso de descarga repentina que ocurre en el cerebro, y como resultado se producen contracciones repentinas en el cuerpo. pero el papel de GABRD en la epilepsia es menor. También se ha observado que tiene un efecto en el trastorno del espectro autista como resultado de la variación de la proteína GABRD. [ 19 ] El gen GABRD codifica la subunidad δ del receptor GABA A, que se expresa en gran medida en el cerebro y media la señalización relacionada con la inhibición tónica. También se ha demostrado que la liberación excesiva de neurotransmisores juega un papel en el desencadenamiento de algunos tipos de cáncer y la proliferación celular descontrolada. En estudios recientes, la expresión del gen GABRD se encuentra en niveles muy elevados en el adenocarcinoma de colon. Además, los científicos han demostrado en sus investigaciones que la expresión de Gabrd es excesiva en los tejidos relevantes. [ 20 ]

Distribución tisular

Se analizó la localización celular de los ARNm de 13 subunidades del receptor GABA A en diferentes regiones del cerebro. [ 21 ] Por ejemplo, en el cerebelo , se encuentran varios subtipos de receptores en las células granulares cerebelosas y las células de Purkinje , mientras que en el bulbo olfatorio , las células periglomerulares , las células en penacho y las células granulares internas expresan subtipos del receptor GABA A. [ 22 ] Específicamente, el patrón de expresión de la subunidad δ específica del tipo celular se muestra en la tabla a continuación.

En una comparación técnica entre la PCR cuantitativa con transcriptasa inversa y la PCR digital , se examinó la expresión del gen gabrd de rata en tres tipos de células de la corteza somatosensorial : células neurogliformes , células de cesta de disparo rápido y células piramidales . [ 23 ] Se detectó expresión génica en los tres tipos de células, pero se observó un marcado enriquecimiento en las células neurogliformes en comparación con los otros tipos de células examinadas. [ 23 ] La subunidad delta del receptor GABAA se encuentra profundamente regulada a la baja con la exposición crónica intermitente al etanol y parece contribuir significativamente a la dependencia patológica del alcohol . [ 24 ]

El gen GABRD, que codifica la subunidad delta del receptor GABAA, presenta patrones de expresión específicos de cada tipo celular. Presente principalmente en neuronas, sobre todo en regiones cerebrales como el hipocampo y la corteza cerebral, GABRD desempeña un papel crucial en la neurotransmisión inhibitoria. Su expresión cambia dinámicamente durante el desarrollo, influyendo en la maduración sináptica. Evidencias recientes sugieren la expresión de GABRD en ciertas células gliales, lo que indica posibles funciones en la comunicación glía-neurona. Además, se detecta GABRD en tejidos periféricos, lo que sugiere funciones no neuronales. La alteración de la expresión de GABRD está relacionada con trastornos neurológicos, lo que subraya su importancia. [ 25 ]

Clonación

Los receptores GABA A se clonaron inicialmente mediante el método clásico, en el que las secuencias peptídicas obtenidas de receptores purificados (de cerebro bovino) se utilizaron para construir sondas de ADN sintéticas para analizar bibliotecas de ADNc cerebrales . [ 9 ] [ 26 ] [ 27 ] Finalmente, esta técnica ha permitido la identificación de la mayor parte de la familia génica con sus isoformas : subunidades α1-α6, β1-β3, γ1-γ3 y una subunidad δ. [ 28 ]

Etiquetado con GFP

Las subunidades de los receptores GABA A se marcaron con proteína fluorescente verde (GFP) o sus variantes (EGFP) para estudiar el tráfico , la localización, la oligomerización y las interacciones proteicas de los subtipos de receptores relevantes y las subunidades relevantes. Típicamente, el marcaje con EGFP o GFP se ha realizado en el extremo N-terminal o C-terminal de la secuencia peptídica madura de la subunidad relevante. El marcaje con GFP de la subunidad δ se realizó en los diferentes dominios de la subunidad, como el extremo N-terminal, el extremo C-terminal y el dominio intracelular (citoplasmático). [ 29 ] [ 30 ] [ 31 ] Sin embargo, a pesar de estos y otros estudios, no está claro si esta subunidad requiere las subunidades α y β para la localización en la membrana, ya que la literatura sugiere resultados contradictorios. Mediante el uso de marcaje con GFP de esta subunidad, un grupo informó que la expresión en la membrana celular de la subunidad δ se observó únicamente en presencia de las subunidades α y β. [ 31 ] Sin embargo, otro grupo sugirió que la subunidad δ puede dirigirse a la membrana celular y que existen receptores que contienen βδ. [ 32 ]

Ligandos

Agonistas

PAMs

Otros

  • La gabapentina potencia la actividad de GABRD mediante un mecanismo desconocido e incrementa rápidamente los niveles de expresión de GABRD en la superficie celular. La gabapentina no es un PAM y no aumenta la actividad sináptica inhibitoria de GABRD. Un estudio sugiere que más de un mecanismo de acción desconocido podría causar el aumento en la expresión del receptor GABRD. [ 41 ]

Véase también

Referencias

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Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos , que es de dominio público .