Factor neurotrófico derivado de la línea celular glial

El factor neurotrófico derivado de células gliales ( GDNF ) es una proteína que, en humanos, está codificada por el gen GDNF . ^{[ 5 ]} El GDNF es una proteína pequeña que promueve potentemente la supervivencia de muchos tipos de neuronas . ^{[ 6 ]} Señaliza a través de los receptores GFRα , particularmente GFRα1 . También es responsable de la determinación de las espermatogonias en espermatocitos primarios, es decir, es recibido por el protooncogén RET (RET) y, al formar un gradiente con SCF, divide las espermatogonias en dos células. Como resultado, se produce la retención de espermatogonias y la formación de espermatocitos. ^{[ 7 ]}

GDNF fue descubierto en 1991 ^{[ 8 ]} y fue el primer miembro identificado de la familia de ligandos GDNF (GFL).

GDNF tiene una estructura similar a la de TGF beta 2. [ ^{9 ] GDNF} posee dos estructuras digitiformes que interactúan con el receptor GFRα1 . La glicosilación N-ligada , que ocurre durante la secreción de pro-GDNF, tiene lugar en la punta de una de estas estructuras digitiformes. El extremo C-terminal de GDNF maduro desempeña un papel importante en la unión tanto con Ret como con el receptor GFRα1 . El extremo C-terminal forma un bucle a partir de las interacciones entre las cisteínas Cys131, Cy133, Cys68 y Cys72. ^{[ 10 ]}

El GDNF se distribuye ampliamente tanto en el sistema nervioso periférico como en el central. Puede ser secretado por astrocitos , oligodendrocitos , células de Schwann , neuronas motoras y músculo esquelético durante el desarrollo y crecimiento de neuronas y otras células periféricas. ^{[ 10 ]}

El gen GDNF codifica un factor neurotrófico altamente conservado . Se ha demostrado que la forma recombinante de esta proteína promueve la supervivencia y diferenciación de neuronas dopaminérgicas en cultivo, y fue capaz de prevenir la apoptosis de neuronas motoras inducida por axotomía . El GDNF se sintetiza como un precursor proteico de 211 aminoácidos , pro-GDNF. ^{[ 10 ]} La presecuencia dirige la proteína al retículo endoplasmático para su secreción. Mientras tiene lugar la secreción, el precursor proteico se pliega mediante un enlace sulfuro-sulfuro y se dimeriza. La proteína luego se modifica por glicosilación N-ligada durante el empaquetamiento y preparación en el aparato de Golgi . Finalmente, el precursor proteico sufre proteólisis debido a una secuencia consenso proteolítica en su extremo C-terminal y se escinde en 134 aminoácidos. ^{[ 10 ]} Las proteasas que participan en la proteólisis de pro-GDNF a GDNF maduro incluyen furina , PACE4, PC5A, PC5B y PC7. Debido a que múltiples proteasas pueden escindir el precursor proteico, se pueden producir cuatro formas maduras diferentes de GDNF. ^{[ 10 ]} El procesamiento proteolítico de GDNF requiere SorLA, un receptor de clasificación de proteínas. SorLA no se une a ningún otro GFL. ^{[ 11 ]} La forma madura de la proteína es un ligando para el producto del protooncogén RET (reordenado durante la transfección). Además del transcrito que codifica GDNF, también se han descrito dos transcritos alternativos adicionales que codifican proteínas distintas, denominadas factores tróficos derivados de astrocitos. Las mutaciones en este gen pueden estar asociadas con la enfermedad de Hirschsprung . ^{[ 6 ]}

GDNF tiene la capacidad de activar las isoformas ERK-1 y ERK-2 de la MAP quinasa en neuronas simpáticas, así como las vías PI3K/AKT mediante la activación de sus receptores tirosina quinasas . ^{[ 9 ] [ 12 ]} También puede activar las quinasas de la familia Src a través de su receptor GFRα1. ^{[ 13 ]}

La característica más destacada del GDNF es su capacidad para favorecer la supervivencia de las neuronas dopaminérgicas ^{[ 14 ]} y motoras . Previene la apoptosis en las neuronas motoras durante el desarrollo, disminuye la pérdida neuronal general durante el desarrollo, rescata a las células de la muerte inducida por axotomía y previene la degeneración crónica. ^{[ 10 ]}

Estas poblaciones neuronales mueren en el curso de la enfermedad de Parkinson y la esclerosis lateral amiotrófica (ELA). El GDNF también regula el desarrollo renal y la espermatogénesis , y tiene un efecto negativo (mejorador) potente y rápido sobre el consumo de alcohol . ^{[ 15 ]} El GDNF también promueve la formación de folículos pilosos y la cicatrización de heridas cutáneas al actuar sobre las células madre del folículo piloso (BSC) residentes en el compartimento del bulbo. ^{[ 16 ]}

Se ha demostrado que el factor neurotrófico derivado de la línea celular glial interactúa con GFRA1 ^{[ 10 ] [ 17 ]} y el receptor alfa 1 de la familia GDNF . La actividad de GDNF, así como la de otros GFL, está mediada por la tirosina quinasa del receptor RET. Para que el receptor module la actividad de GDNF, GDNF también debe estar unido a GFRα1. ^{[ 9 ]} La intensidad y la duración de la señalización de RET también pueden ser monitoreadas por el anclaje GPI de GFRα1 al interactuar con compartimentos de la membrana celular, como balsas lipídicas o escisión por fosfolipasas . ^{[ 12 ]} En células que carecen de RET, algunos miembros del ligando de la familia GDNF también tienen la capacidad de ser activados a través de la molécula de adhesión celular neural (NCAM). GDNF puede asociarse con NCAM a través de su anclaje GPI GFRα1. La asociación entre GDNF y NCAM da como resultado la activación de las tirosina quinasas de proteínas citoplasmáticas Fyn y FAK. ^{[ 18 ]}

• Factor neurotrófico derivado de la línea celular glial en los encabezamientos de materias médicas (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.