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Epilepsia generalizada con convulsiones febriles más

La epilepsia generalizada con crisis febriles plus ( GEFS+ ) es un trastorno autosómico dominante sindrómico en el que los individuos afectados pueden presentar numerosos fenoti...

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La epilepsia generalizada con crisis febriles plus ( GEFS+ ) es un trastorno autosómico dominante sindrómico en el que los individuos afectados pueden presentar numerosos fenotipos epilépticos . [ 1 ] La GEFS+ puede persistir más allá de la primera infancia (es decir, 6 años de edad). Ahora también se cree que la GEFS+ abarca otros tres trastornos epilépticos: epilepsia mioclónica grave de la infancia (SMEI), que también se conoce como síndrome de Dravet , SMEI límite (SMEB) y epilepsia intratable de la infancia (IEC). [ 2 ] [ 3 ] Hay al menos seis tipos de GEFS+, delimitados por su gen causante. Las mutaciones genéticas causantes conocidas se encuentran en los genes de la subunidad α del canal de sodio SCN1A , una subunidad β asociada SCN1B , y en un gen de la subunidad γ del receptor GABA A , en GABRG2 y hay otro gen relacionado con el canal de calcio, el PCDH19, que también se conoce como Epilepsia Femenina con Retraso Mental . [ 4 ] La penetrancia de este trastorno se estima en un 60%. [ 5 ]

Signos y síntomas

Las personas con GEFS+ presentan una variedad de fenotipos epilépticos . Estos incluyen crisis febriles que terminan antes de los 6 años (CF), crisis que se extienden más allá de los 6 años y que pueden incluir crisis tónico-clónicas afebriles , mioclónicas , de ausencia , atónicas y epilepsia mioclónica-astática . También pueden presentar SMEI, caracterizada por crisis generalmente tónico-clónicas, deterioro del desarrollo psicomotor , crisis mioclónicas , ataxia y mala respuesta a muchos anticonvulsivos. [ 1 ] [ 6 ]

Fisiopatología

Tipo 1

Figura 1. Estructura esquemática de SCN1B con mutaciones GEFS+ tipo 1 mostradas en rojo. El único punto rojo es la mutación C121W en el enlace disulfuro (negro) y el tramo rojo corresponde a la mutación I70_E74del.

El GEFS+ tipo 1 es un subtipo de GEFS+ en el que existen mutaciones en SCN1B, un gen que codifica una subunidad β del canal de sodio . La subunidad β es necesaria para la inactivación adecuada del canal. Se conocen dos mutaciones en SCN1B que dan lugar al GEFS+ (Figura 1). La primera y mejor caracterizada de estas mutaciones es C121W. Esta mutación altera una cisteína implicada en un enlace disulfuro en el extremo N-terminal extracelular de la proteína. Esta región extracelular es similar a la molécula de adhesión celular contactina y otras moléculas de adhesión celular . Se cree que el enlace disulfuro interrumpido por la mutación C121W es necesario para el correcto plegamiento de este motivo del extremo N-terminal. La coexpresión de SCN1B con subunidades α del canal de sodio en ovocitos y otras células da como resultado canales que se inactivan más lentamente. La expresión del mutante C121W junto con subunidades α de tipo silvestre produce una corriente indistinguible de la que se produce a través de las subunidades α solas. [ 5 ] [ 7 ] Investigaciones posteriores de esta mutación han indicado que produce una disminución de la frecuencia de agotamiento y, por lo tanto, una probable hiperexcitabilidad en comparación con las células que expresan la subunidad de tipo silvestre. Esta mutación también altera la capacidad de la subunidad para inducir la agregación celular. La importancia de este último hecho no está clara, aunque se presume que la agregación adecuada del canal dentro de las células y el contacto célula-célula son necesarios para la función neuronal normal. [ 8 ] [ 9 ]

Se ha encontrado una segunda mutación en una familia con GEFS+ tipo 1. Esta mutación se localiza en un sitio aceptor de empalme del exón 3. La pérdida de este sitio aceptor revela un sitio aceptor críptico posterior y una proteína a la que le faltan 5 aminoácidos en el extremo N-terminal (I70_E74del). Esta mutación no ha sido caracterizada con mayor detalle. [ 10 ]

Tipo 2

Un segundo subtipo de GEFS+, el tipo 2, es el resultado de mutaciones en SCN1A, un gen que codifica una subunidad α del canal de sodio. Actualmente se conocen casi 90 mutaciones en el gen SCN1A a lo largo de todo el canal (véase la tabla 1). Estas mutaciones dan lugar a casi cualquier tipo de mutación imaginable en el gen, excepto duplicaciones. Los resultados de estas mutaciones son muy variables: algunas producen canales funcionales, mientras que otras dan lugar a canales no funcionales. Algunos canales funcionales dan lugar a hiperexcitabilidad de la membrana, mientras que otros dan lugar a hipoexcitabilidad. La mayoría de los canales mutantes funcionales dan lugar a hiperexcitabilidad debido a una disminución de la corriente dependiente de la frecuencia. Un ejemplo de esto es la mutación D188V. Una  estimulación a 10 Hz de los canales de tipo silvestre provoca que la corriente disminuya a aproximadamente el 70 % del máximo, mientras que la misma estimulación de los canales mutantes da lugar a una corriente reducida al 90 % del máximo. Esto se debe a una recuperación acelerada de la inactivación en los canales mutantes en comparación con los de tipo silvestre. Por ejemplo, el mutante D188V recupera el 90 % de la corriente máxima en 200 ms, mientras que los canales de tipo silvestre no pueden recuperar este grado en >1000 ms. [ 11 ] Otras mutaciones funcionales que provocan hiperexcitabilidad lo hacen por otros medios, como la disminución de la velocidad de entrada al estado inactivado lento. [ 12 ]

Se cree que algunas de las otras mutaciones funcionales dan lugar a hipoexcitabilidad. La mutación R859C, por ejemplo, tiene una dependencia de voltaje de activación más despolarizada, lo que significa que la membrana debe estar más despolarizada para que el canal se abra. Este mutante también se recupera más lentamente de la inactivación. [ 13 ] Se cree que los canales no funcionales producen cambios similares en la excitabilidad celular. Del mismo modo, es probable que muchas de las mutaciones sin sentido den lugar a canales no funcionales e hipoexcitabilidad, aunque esto aún no se ha comprobado. Tampoco está claro cómo esta hipoexcitabilidad de la membrana conduce al fenotipo GEFS+.

Tipo 3

Los pacientes con GEFS+ tipo 3 presentan mutaciones en el gen GABRG2, que codifica la subunidad γ2 del receptor GABA A (figura 2). La primera mutación descubierta en GABRG2 fue K289M, en la región extracelular que une los dominios transmembrana M2 y M3. Los ovocitos inyectados con las subunidades α1, β2 y γ2 producen grandes corrientes inducibles por GABA, mientras que aquellos inyectados con la mutante K289M en lugar de las subunidades de tipo silvestre producen corrientes mucho menores (aproximadamente el 10% de las de tipo silvestre). Esta corriente anómala no se debe a la falta de incorporación de las subunidades mutantes, ya que los receptores que contienen la mutante siguen siendo sensibles a las benzodiazepinas , una propiedad para la que se requieren subunidades γ funcionales. Debido a estos resultados, se cree que el fenotipo GEFS+ en estos individuos es consecuencia de una hiperexcitabilidad. [ 35 ]

Simultáneamente con la mutación anterior, un segundo grupo encontró una segunda mutación en GABRG2 asociada con GEFS+. Esta mutación, R43Q, se localiza en uno de los dos sitios de unión a benzodiazepinas ubicados en el extremo N-terminal extracelular. Las benzodiazepinas, como el diazepam , potencian la corriente inducida por GABA . Esta potenciación se anula en células que expresan la subunidad mutante R43Q en lugar de la subunidad γ de tipo silvestre. Esta mutación no afecta la capacidad de la subunidad para coensamblarse en receptores funcionales, ya que aún confiere resistencia al bloqueo de la corriente de GABA por zinc . Al igual que con la mutación anterior, se espera que esta mutación dé lugar a hiperexcitabilidad neuronal. [ 36 ] [ 37 ]

La última mutación conocida de GEFS+ tipo 3 es una mutación sin sentido , Q351X, ubicada en la región intracelular que une los segmentos transmembrana tercero y cuarto. Cuando esta subunidad mutante se expresa en células con subunidades α y β de tipo silvestre, produce receptores no funcionales. Dado que las subunidades α y β de tipo silvestre expresadas solas son capaces de producir una corriente inducible por GABA, esto indica que la mutación impide tanto el coensamblaje de las subunidades mutantes y de tipo silvestre como el coensamblaje de las subunidades α y β de tipo silvestre, o bien impide el transporte adecuado del receptor formado a la membrana. La fusión de GFP a esta subunidad mutada ha indicado que se localiza en el retículo endoplasmático en lugar de la membrana celular . Al igual que con otras mutaciones conocidas de GEFS+ tipo 3, Q351X probablemente resulta en hiperexcitabilidad neuronal. [ 38 ]

mutaciones del gen SCN2A

Figura 3. Estructura esquemática de SCN2A con las posiciones de mutación asociadas a GEFS+ indicadas por puntos rojos.

El último tipo de GEFS+ es causado por mutaciones en el gen SCN2A, que codifica una subunidad α del canal de sodio . La primera mutación asociada en este gen es R187W, ubicada en la región intracelular que une las unidades transmembrana dos y tres en el primer dominio (D1S2-S3, figura 3). Los pacientes con esta mutación presentan convulsiones febriles y afebriles. El examen electrofisiológico de este mutante reveló que aumenta la constante de tiempo de inactivación, presumiblemente incrementando la corriente de sodio y provocando hiperexcitabilidad. Sin embargo, esta mutación también produce canales que se inactivan a potenciales más hiperpolarizados en relación con los canales de tipo silvestre, lo que indica hipoexcitabilidad. Aún no está claro si el resultado de esta mutación en la excitabilidad de la membrana es hiperexcitabilidad o hipoexcitabilidad. [ 29 ] [ 39 ]

La segunda mutación conocida en SCN2A asociada con GEFS+ es R102X. Esta mutación se localiza en el extremo N-terminal intracelular (figura 3) y produce SMEI en los pacientes. El resultado de esta mutación son canales completamente no funcionales e hipoexcitabilidad de la membrana. La proteína mutante truncada también parece causar la inactivación de los canales de tipo silvestre a potenciales más hiperpolarizados, lo que indica que también actúa de manera dominante negativa . [ 40 ]

Gestión

El tratamiento a largo plazo consiste en el uso de medicamentos anticonvulsivos, principalmente valproato , stiripentol , topiramato o clobazam . [ 41 ] La dieta cetogénica también ha resultado útil en ciertos casos. [ 42 ]

El tratamiento de las crisis epilépticas intercurrentes se realiza con benzodiacepinas como el midazolam.

Véase también

Referencias

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