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Análisis de enriquecimiento de conjuntos de genes

Esquema general de la estructura modular subyacente a los procedimientos para el análisis de enriquecimiento de conjuntos de genes. El análisis de enriquecimiento de conjuntos d...

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Esquema general de la estructura modular subyacente a los procedimientos para el análisis de enriquecimiento de conjuntos de genes.

El análisis de enriquecimiento de conjuntos de genes (GSEA) (también llamado análisis de enriquecimiento funcional o análisis de enriquecimiento de vías metabólicas ) es un método para identificar clases de genes o proteínas que están sobrerrepresentadas en un gran conjunto de genes o proteínas, y que pueden estar asociadas con diferentes fenotipos (por ejemplo, diferentes patrones de crecimiento de organismos o enfermedades). El método utiliza enfoques estadísticos para identificar grupos de genes significativamente enriquecidos o empobrecidos. Las tecnologías transcriptómicas y los resultados de la proteómica suelen identificar miles de genes, que se utilizan para el análisis. [ 1 ] [ 2 ]

Los investigadores que realizan experimentos de alto rendimiento que generan conjuntos de genes (por ejemplo, genes que se expresan diferencialmente en distintas condiciones) suelen querer obtener un perfil funcional de dicho conjunto para comprender mejor los procesos biológicos subyacentes. Esto se puede lograr comparando el conjunto de genes de entrada con cada uno de los nodos (términos) de la ontología génica . Se puede realizar una prueba estadística para cada nodo y determinar si está enriquecido con los genes de entrada.

Fondo

Tras la finalización del Proyecto Genoma Humano , persistía el problema de cómo interpretarlo y analizarlo. Para buscar genes asociados a enfermedades, se utilizaron microarrays de ADN para medir la cantidad de expresión génica en diferentes células. Se realizaron microarrays de miles de genes diferentes y se compararon los resultados de dos categorías celulares distintas, por ejemplo, células normales frente a células cancerosas. Sin embargo, este método de comparación no es lo suficientemente sensible para detectar las sutiles diferencias en la expresión de genes individuales, ya que las enfermedades suelen implicar grupos enteros de genes. [ 2 ] Múltiples genes están vinculados a una única vía biológica, por lo que es el cambio aditivo en la expresión dentro de los conjuntos de genes lo que conduce a la diferencia en la expresión fenotípica. Como se afirma en el artículo original, "el Análisis de Enriquecimiento de Conjuntos de Genes [fue] diseñado para detectar cambios modestos pero coordinados en la expresión de grupos de genes funcionalmente relacionados" [ 2 ] . De este modo, este método resuelve el problema de los pequeños cambios indetectables en la expresión de genes individuales. [ 3 ]

Métodos

El análisis de enriquecimiento de conjuntos de genes utiliza conjuntos de genes a priori que se han agrupado por su participación en la misma vía biológica o por su ubicación proximal en un cromosoma. [ 1 ] [ 2 ] Una base de datos de estos conjuntos predefinidos se puede encontrar en la base de datos de firmas moleculares (MSigDB). [ 4 ] [ 5 ] En GSEA, todavía se realizan microarrays de ADN, o ahora RNA-Seq , y se comparan entre dos categorías de células, pero en lugar de centrarse en genes individuales en una larga lista, el enfoque se pone en un conjunto de genes. [ 1 ] Los investigadores analizan si la mayoría de los genes en el conjunto caen en los extremos de esta lista: la parte superior e inferior de la lista corresponden a las mayores diferencias en la expresión entre los dos tipos de células. Si el conjunto de genes cae en la parte superior (sobreexpresión) o inferior (subexpresión), se cree que está relacionado con las diferencias fenotípicas.

En el método que normalmente se denomina GSEA estándar, hay tres pasos involucrados en el proceso analítico. [ 1 ] [ 2 ] Los pasos generales se resumen a continuación:

  1. Calcula la puntuación de enriquecimiento (ES), que representa la cantidad de genes del conjunto sobrerrepresentados en la parte superior o inferior de la lista. Esta puntuación es una estadística similar a la de Kolmogorov-Smirnov . [ 1 ] [ 2 ]
  2. Estimar la significación estadística del ES. Este cálculo se realiza mediante una prueba de permutación basada en el fenotipo para producir una distribución nula para el ES. El valor p se determina por comparación con la distribución nula. [ 1 ] [ 2 ]
    • Calcular la significancia de esta manera prueba la dependencia del conjunto de genes de las etiquetas diagnósticas/fenotípicas [ 1 ] [ 2 ]
  3. Ajuste para pruebas de hipótesis múltiples cuando se analiza un gran número de conjuntos de genes simultáneamente. Las puntuaciones de enriquecimiento para cada conjunto se normalizan y se calcula una tasa de descubrimiento falso . [ 1 ] [ 2 ]

Esto se puede describir como:

PAGhit(S,i)=∑gramoj∈S,j≤i|rj|pagnorteR;PAGmetroiss(S,i)=∑gramoj∉S,j≤i1norte−norteH;norteR=∑gramoj∈S|rj|pag;miS=PAG(S,i)=PAGhit(S,i)−PAGmetroiss(S,i)=metroaincógnita(|PAGhit(S,i)−PAGmetroiss(S,i)|){\displaystyle {\begin{alignedat}{1}&P_{hit}(S,i)=\sum _{g_{j}\in S,j\leq i}{\dfrac {|r_{j}|^{p}}{N_{R}}};\\[0.6ex]&P_{miss}(S,i)=\sum _{g_{j}\not \in S,j\leq i}{\dfrac {1}{N-N_{H}}};\\[0.6ex]&N_{R}=\sum _{g_{j}\in S}|r_{j}|^{p};\\[0.6ex]&ES=P(S,i)=P_{hit}(S,i)-P_{miss}(S,i)=max(|P_{hit}(S,i)-P_{miss}(S,i)|)\\[0.6ex]\end{alignedat}}} Dónder{\displaystyle r}es el rango del gen,pag{\displaystyle p}La potencia se suele fijar en 1 (si fuera 0, sería equivalente a la prueba de Kolmogorov-Smirnov).

Limitaciones y alternativas propuestas

MAR

Cuando se introdujo GSEA por primera vez en 2003, surgieron algunas preocupaciones inmediatas con respecto a su metodología. Estas críticas llevaron al uso de la prueba de Kolmogorov-Smirnov ponderada por correlación , el ES normalizado y el cálculo de la tasa de falsos descubrimientos, factores que actualmente definen el GSEA estándar. [ 6 ] Sin embargo, GSEA también ha sido criticado por considerar que su distribución nula es superflua y demasiado difícil de calcular, así como por el hecho de que su estadístico tipo Kolmogorov-Smirnov no es tan sensible como el original. [ 6 ] Como alternativa, se propuso el método conocido como Análisis de Enriquecimiento Simple (SEA). Este método asume la independencia de los genes y utiliza un enfoque más simple para calcular la prueba t. Sin embargo, se considera que estas suposiciones son demasiado simplificadoras y que la correlación genética no puede ignorarse. [ 6 ]

SGSE

Otra limitación del análisis de enriquecimiento de conjuntos de genes es que los resultados dependen en gran medida del algoritmo que agrupa los genes y del número de grupos que se prueban. [ 7 ] El enriquecimiento espectral de conjuntos de genes (SGSE) es una prueba no supervisada propuesta. Los creadores del método afirman que es una mejor manera de encontrar asociaciones entre conjuntos de genes de MSigDB y datos de microarrays. Los pasos generales incluyen:

1. Cálculo de la asociación entre componentes principales y conjuntos de genes. [ 7 ]

2. Utilizar el método Z ponderado para calcular la asociación entre los conjuntos de genes y la estructura espectral de los datos. [ 7 ]

Herramientas

GSEA utiliza estadísticas complejas, por lo que requiere un programa informático para realizar los cálculos. GSEA se ha convertido en una práctica habitual, y existen numerosos sitios web y programas descargables que proporcionan los conjuntos de datos y realizan el análisis.

MOET

La herramienta de enriquecimiento de ontologías múltiples (MOET) es una herramienta web de análisis de ontologías que proporciona funcionalidad para múltiples ontologías, incluyendo Enfermedad, GO, Vía metabólica, Fenotipo y entidades químicas (ChEBI) para múltiples especies, incluyendo rata, ratón, humano, bonobo, ardilla, perro, cerdo, chinchilla, rata topo desnuda y mono verde (vervet). [ 8 ] Genera un gráfico descargable y una lista de términos estadísticamente sobrerrepresentados en la lista de genes del usuario mediante distribución hipergeométrica. MOET también muestra la corrección de Bonferroni y la razón de probabilidades correspondientes en la página de resultados. Es fácil de usar y los resultados se proporcionan con unos pocos clics en segundos; no se requieren instalaciones de software ni conocimientos de programación. Además, MOET se actualiza semanalmente, proporcionando al usuario los datos más recientes para los análisis.

NASQAR

NASQAR (Nucleic Acid SeQuence Analysis Resource) es una plataforma web de código abierto para el análisis y la visualización de datos de secuenciación de alto rendimiento. [ 9 ] [ 10 ] GSEA se puede ejecutar utilizando el paquete clusterProfiler basado en R. [ 11 ] Actualmente, NASQAR admite el enriquecimiento de términos GO y vías KEGG con todos los organismos compatibles con una base de datos Org.Db. [ 12 ]

Mapa de registro de plantas

La anotación de ontología genética (GO) para 165 especies de plantas y el análisis de enriquecimiento de GO están disponibles. [ 13 ]

Base de datos de MSigDB

La base de datos de firmas moleculares alberga una extensa colección de conjuntos de genes anotados que se pueden utilizar con la mayoría del software GSEA. [ 14 ]

Instituto Broad

El sitio web del Broad Institute colabora con MSigDB y ofrece un software GSEA descargable, así como un tutorial general. [ 15 ]

WebGestalt

WebGestalt [ 16 ] es un conjunto de herramientas web para el análisis de conjuntos de genes. Admite tres métodos bien establecidos y complementarios para el análisis de enriquecimiento: Análisis de Sobrerrepresentación (ORA), Análisis de Enriquecimiento de Conjuntos de Genes (GSEA) y Análisis Basado en Topología de Red (NTA). El análisis puede realizarse con 12 organismos y 321 251 categorías funcionales, utilizando 354 identificadores de genes de diversas bases de datos y plataformas tecnológicas.

Enriquecedor

Enrichr [ 17 ] [ 18 ] [ 19 ] es una herramienta de análisis de enriquecimiento de conjuntos de genes para conjuntos de genes de mamíferos. Contiene bibliotecas de fondo para la regulación de la transcripción, vías y interacciones de proteínas, ontologías que incluyen GO y las ontologías de fenotipos humanos y de ratón, firmas de células tratadas con fármacos, conjuntos de genes asociados con enfermedades humanas y expresión de genes en diferentes células y tejidos. Las bibliotecas de fondo provienen de más de 200 recursos y contienen más de 450 000 conjuntos de genes anotados. Se puede acceder a la herramienta a través de una API y proporciona diferentes formas de visualizar los resultados. [ 20 ]

GeneSCF

GeneSCF es una herramienta de enriquecimiento funcional en tiempo real con soporte para múltiples organismos [ 21 ] y está diseñada para superar los problemas asociados con el uso de recursos y bases de datos obsoletos. [ 22 ] Ventajas de usar GeneSCF: análisis en tiempo real, los usuarios no tienen que depender de herramientas de enriquecimiento para mantenerse actualizados, fácil para los biólogos computacionales integrar GeneSCF con su flujo de trabajo NGS, admite múltiples organismos, análisis de enriquecimiento para múltiples listas de genes usando múltiples bases de datos de origen en una sola ejecución, recuperar o descargar términos GO/rutas/funciones completos con genes asociados como un formato de tabla simple en un archivo de texto plano. [ 23 ] [ 24 ]

DAVID

DAVID es la base de datos para anotación, visualización y descubrimiento integrado, una herramienta bioinformática que reúne información de la mayoría de las principales fuentes bioinformáticas, con el objetivo de analizar grandes listas de genes de manera de alto rendimiento . [ 25 ] DAVID va más allá del GSEA estándar con funciones adicionales como el cambio entre identificadores de genes y proteínas a escala genómica, [ 25 ] sin embargo, las anotaciones utilizadas por DAVID no se actualizaron desde octubre de 2016 hasta diciembre de 2021, [ 26 ] lo que puede tener un impacto considerable en la interpretación práctica de los resultados. [ 27 ] Sin embargo, se realizó una actualización más reciente en 2021 [ 26 ]

Metascape

Metascape es un portal de análisis de listas de genes orientado a biólogos. [ 28 ] Metascape integra el análisis de enriquecimiento de vías metabólicas, el análisis de complejos proteicos y el metaanálisis de múltiples listas en un flujo de trabajo continuo y accesible a través de una interfaz de usuario significativamente simplificada. Metascape mantiene la precisión del análisis actualizando mensualmente sus 40 bases de conocimiento subyacentes. Metascape presenta los resultados mediante gráficos fáciles de interpretar, hojas de cálculo y presentaciones con calidad de publicación, y es de acceso gratuito. [ 29 ]

AmiGO 2

El consorcio Gene Ontology (GO) también ha desarrollado su propia herramienta en línea de enriquecimiento de términos GO, [ 30 ] que permite el análisis de enriquecimiento específico de especies en comparación con la base de datos completa, los conjuntos GO slimes de grano más grueso o las referencias personalizadas. [ 31 ]

EXCELENTE

La herramienta de enriquecimiento de anotaciones de regiones genómicas (GREAT) es un software que aprovecha los dominios reguladores para asociar mejor los términos de ontología génica a los genes. [ 32 ] [ 33 ] Su propósito principal es identificar vías y procesos que están significativamente asociados con la actividad reguladora de factores. Este método mapea genes con regiones reguladoras a través de una prueba hipergeométrica sobre los genes, infiriendo dominios reguladores génicos proximales. Lo hace utilizando la fracción total del genoma asociada con un término de ontología dado como la fracción esperada de regiones de entrada asociadas con el término por azar. El enriquecimiento se calcula para todas las regiones reguladoras, y se realizaron varios experimentos para validar GREAT, uno de los cuales fue un análisis de enriquecimiento realizado en 8 conjuntos de datos ChIP-seq . [ 32 ]

Diversión rica

La herramienta de análisis de enriquecimiento funcional (FunRich) [ 34 ] se utiliza principalmente para el enriquecimiento funcional y el análisis de redes de datos ómicos . [ 35 ]

Asociado de función

La herramienta FuncAssociate permite realizar análisis de enriquecimiento personalizados y de ontología genética. [ 36 ] Permite introducir conjuntos ordenados, así como archivos de espacio genético ponderados para el fondo. [ 37 ]

InterMine

Las instancias de InterMine proporcionan automáticamente análisis de enriquecimiento [ 38 ] para conjuntos de genes y otras entidades biológicas cargadas.

Suite ToppGene

ToppGene es un portal integral para el análisis de enriquecimiento de listas de genes y la priorización de genes candidatos basada en anotaciones funcionales y redes de interacciones proteicas. [ 39 ] Desarrollado y mantenido por la División de Informática Biomédica del Centro Médico del Hospital Infantil de Cincinnati .

QuSAGE

El análisis cuantitativo de conjuntos para la expresión génica (QuSAGE) es un método computacional para el análisis de enriquecimiento de conjuntos de genes. [ 40 ] QuSAGE mejora la potencia al tener en cuenta las correlaciones entre genes y cuantifica la actividad de los conjuntos de genes con una función de densidad de probabilidad (PDF) completa. A partir de esta PDF, se pueden extraer fácilmente los valores p y los intervalos de confianza . Preservar la PDF también permite el análisis post-hoc (por ejemplo, comparaciones por pares de la actividad de los conjuntos de genes) manteniendo la trazabilidad estadística. La aplicabilidad de QuSAGE se ha extendido a estudios longitudinales mediante la adición de funcionalidad para modelos lineales mixtos generales. [ 41 ] QuSAGE fue utilizado por los NIH/NIAID para identificar firmas transcripcionales basales que estaban asociadas con las respuestas de vacunación contra la influenza humana . [ 42 ] QuSAGE está disponible como un paquete de R/ Bioconductor . [ 43 ]

Blast2GO

Blast2GO es una plataforma bioinformática para la anotación funcional y el análisis de conjuntos de datos genómicos. [ 44 ] Esta herramienta permite realizar análisis de enriquecimiento de conjuntos de genes, [ 45 ] entre otras funciones.

g:Perfilador

g:Profiler es un conjunto de herramientas para encontrar categorías biológicas enriquecidas con listas de genes, conversiones entre identificadores de genes y mapeos a sus ortólogos. [ 46 ] g:Profiler se basa en Ensembl como fuente de datos principal y sigue su ciclo de lanzamiento trimestral mientras actualiza simultáneamente las demás fuentes de datos. g:Profiler admite cerca de 500 especies y cepas, incluyendo vertebrados, plantas, hongos, insectos y parásitos.

Aplicaciones

Estudios de asociación de todo el genoma

Los polimorfismos de un solo nucleótido (SNP) son mutaciones de una sola base que pueden estar asociadas con enfermedades. Un cambio de una base tiene el potencial de afectar la proteína resultante de la expresión de ese gen; sin embargo, también puede no tener ningún efecto. Los estudios de asociación de genoma completo (GWAS) comparan genotipos sanos y enfermos para intentar encontrar SNP que estén sobrerrepresentados en los genomas de las enfermedades y que puedan estar asociados con esa condición. Antes de GSEA, la precisión de los estudios de asociación de SNP de genoma completo estaba severamente limitada por una alta cantidad de falsos positivos. [ 47 ] La ​​teoría de que los SNP que contribuyen a una enfermedad tienden a agruparse en un conjunto de genes que participan en la misma vía biológica es en lo que se basa el método GSEA-SNP. Esta aplicación de GSEA no solo ayuda en el descubrimiento de SNP asociados con enfermedades, sino que también ayuda a dilucidar las vías y mecanismos correspondientes de las enfermedades. [ 47 ]

Parto prematuro espontáneo

Los métodos de enriquecimiento de conjuntos de genes llevaron al descubrimiento de nuevos genes sospechosos y vías biológicas relacionadas con partos prematuros espontáneos . [ 48 ] Se compararon las secuencias del exoma de mujeres que habían experimentado parto prematuro espontáneo con las de mujeres del Proyecto 1000 Genomas, utilizando una herramienta que puntuaba las posibles variantes causantes de la enfermedad. Los genes con puntuaciones más altas se procesaron luego con diferentes programas para agruparlos en conjuntos de genes basados ​​en vías y grupos de ontología. Este estudio encontró que las variantes se agrupaban significativamente en conjuntos relacionados con varias vías, todas sospechosas en el parto prematuro espontáneo. [ 48 ]

Perfil de células cancerosas

El análisis de enriquecimiento de conjuntos de genes puede utilizarse para comprender los cambios que experimentan las células durante la carcinogénesis y la metástasis . En un estudio, se realizaron microarrays en metástasis de carcinoma de células renales , tumores renales primarios y tejido renal normal, y los datos se analizaron mediante GSEA. [ 49 ] Este análisis mostró cambios significativos en la expresión de genes implicados en vías que no se habían asociado previamente con la progresión del cáncer renal. A partir de este estudio, GSEA ha proporcionado posibles nuevas dianas para la terapia del carcinoma de células renales.

Esquizofrenia

GSEA puede utilizarse para comprender los mecanismos moleculares de trastornos complejos. La esquizofrenia es un trastorno mayoritariamente hereditario, pero también muy complejo, y su aparición implica la interacción de numerosos genes en múltiples vías, así como la interacción de estos genes con factores ambientales. Por ejemplo, los cambios epigenéticos, como la metilación del ADN , se ven afectados por el entorno, pero también dependen intrínsecamente del propio ADN. La metilación del ADN es el cambio epigenético mejor estudiado y recientemente se analizó mediante GSEA en relación con fenotipos intermedios relacionados con la esquizofrenia. [ 50 ] Los investigadores clasificaron los genes según su correlación entre los patrones de metilación y cada uno de los fenotipos. Posteriormente, utilizaron GSEA para buscar un enriquecimiento de genes que se predice que son diana de microARN en la progresión de la enfermedad. [ 50 ]

Depresión

GSEA puede ayudar a proporcionar evidencia molecular de la asociación de vías biológicas con enfermedades. Estudios previos han demostrado que los síntomas de depresión a largo plazo se correlacionan con cambios en la respuesta inmune y las vías inflamatorias. [ 51 ] Se buscó evidencia genética y molecular para respaldar esto. Los investigadores tomaron muestras de sangre de personas que padecían depresión y utilizaron datos de expresión genómica, junto con GSEA, para encontrar diferencias de expresión en conjuntos de genes relacionados con las vías inflamatorias. Este estudio encontró que las personas que calificaron con los síntomas de depresión más severos también tenían diferencias de expresión significativas en esos conjuntos de genes, y este resultado respalda la hipótesis de asociación. [ 51 ]

Investigación del microbioma

El análisis de enriquecimiento de conjuntos de genes se ha adaptado para estudios de microbioma mediante el análisis de enriquecimiento de conjuntos de taxones (TSEA) [ 52 ] y el análisis de enriquecimiento de conjuntos de microbios (MSEA) [ 53 ] . En lugar de analizar conjuntos de genes, estos enfoques evalúan el enriquecimiento de conjuntos predefinidos de especies o géneros microbianos, lo que permite interpretar los cambios en la comunidad microbiana en términos de taxonomía de nivel superior o funciones. [ 54 ]

Véase también

Referencias

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Lecturas adicionales

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  • Reimand J, Isserlin R, Voisin V, Kucera M, Tannus-Lopes C, Rostamianfar A, et  al. (febrero de 2019). " Análisis de enriquecimiento de vías y visualización de datos ómicos utilizando g:Profiler, GSEA, Cytoscape y EnrichmentMap" . Nature Protocols . 14 (2): 482– 517. doi : 10.1038/s41596-018-0103-9 . PMC 6607905. PMID 30664679 .  
  • Chicco D, Agapito G (agosto de 2022). " Nueve consejos rápidos para el análisis de enriquecimiento de vías" . PLOS Computational Biology . 18 (8) e1010348. Bibcode : 2022PLSCB..18E0348C . doi : 10.1371/journal.pcbi.1010348 . PMC 9371296. PMID 35951505. S2CID 251494694 .   
  • Base de datos de firmas moleculares (MSigDB)