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Factor de transcripción II B

El factor de transcripción II B ( TFIIB ) es un factor de transcripción general que participa en la formación del complejo de preiniciación (PIC) de la ARN polimerasa II [ 5 ] y...

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El factor de transcripción II B ( TFIIB ) es un factor de transcripción general que participa en la formación del complejo de preiniciación (PIC) de la ARN polimerasa II [ 5 ] y ayuda a estimular la iniciación de la transcripción . TFIIB se localiza en el núcleo y proporciona una plataforma para la formación del PIC al unirse y estabilizar el complejo ADN-TBP ( proteína de unión a TATA ) y al reclutar la ARN polimerasa II y otros factores de transcripción. Está codificado por el gen TFIIB [ 6 , 7 ] y es homólogo al factor de transcripción B de las arqueas y análogo a los factores sigma bacterianos [ 8 ] .

Estructura

TFIIB es un polipéptido único de 33 kDa que consta de 316 aminoácidos . [ 9 ] TFIIB está compuesto por cuatro regiones funcionales: el dominio central C-terminal ; el enlazador B; el lector B y la cinta de zinc amino terminal .

TFIIB realiza interacciones proteína-proteína con la subunidad de la proteína de unión a TATA (TBP) del factor de transcripción IID , [ 10 ] [ 11 ] y la subunidad RPB1 de la ARN polimerasa II . [ 11 ]

TFIIB realiza interacciones proteína-ADN específicas de secuencia con el elemento de reconocimiento B (BRE), un elemento promotor que flanquea el elemento TATA . [ 12 ] [ 13 ]

Mecanismo de acción

Hay seis pasos en el mecanismo de acción de TFIIB en la formación del PIC y el inicio de la transcripción: [ 14 ]

  1. La ARN polimerasa II se une al ADN a través del núcleo B y la cinta B de TFIIB.
  2. La ARN polimerasa II desenrolla el ADN, con la ayuda del enlazador B de TFIIB y el lector B (formación del complejo abierto).
  3. La ARN polimerasa II selecciona un sitio de inicio de la transcripción, con la ayuda del lector TFIIB B.
  4. La ARN polimerasa II forma el primer enlace fosfodiéster .
  5. La ARN polimerasa II produce transcripciones cortas y abortivas debido a colisiones entre el ARN naciente y el bucle lector TFIIB B.
  6. La extensión del ARN naciente a 12-13 nucleótidos conduce a la expulsión de TFIIB debido a nuevos choques con TFIIB.

Interacciones con la ARN polimerasa II

Cada una de las regiones funcionales de TFIIB interactúa con diferentes partes de la ARN polimerasa II. La cinta B amino terminal se encuentra en el dominio de acoplamiento de la ARN polimerasa II y se extiende hacia la hendidura en dirección al sitio activo. Extendiendo la cinta B se encuentra el lector B que se extiende a través del túnel de salida del ARN hasta el sitio de unión del híbrido ADN-ARN y hacia el sitio activo . El conector B es la región entre el lector B y el núcleo B que se encuentra en la hendidura de la ARN polimerasa II y continúa a través del timón y la hélice enrollada de la pinza hasta que llega al núcleo B C terminal que se encuentra sobre la pared de la ARN polimerasa II. [ 14 ] [ 15 ] El lector B y el conector B constan de residuos altamente conservados que se posicionan a través del túnel de la ARN polimerasa II hacia el sitio activo y aseguran una unión fuerte; sin estos residuos clave, ocurriría la disociación . Se cree que estos dos dominios también ajustan la posición de algunas de las áreas más flexibles de la ARN polimerasa II para permitir el posicionamiento preciso del ADN y la adición de los nuevos NTP a la cadena de ARN naciente. [ 16 ] Al unirse a la ARN polimerasa II, el lector B y el enlazador B provocan un ligero reposicionamiento del dominio de protrusión de la ARN polimerasa II, lo que permite que un segundo ion magnesio esencial se una al sitio activo. [ 17 ] Forma una lámina beta y un bucle ordenado que contribuye a la estabilidad de la estructura cuando se inicia la transcripción. [ 15 ]

complejos abiertos y cerrados

Las conformaciones abierta y cerrada se refieren al estado del ADN y a si la hebra molde se ha separado de la hebra no molde dentro del PIC. El lugar donde el ADN se abre para formar la burbuja se encuentra sobre un túnel que está revestido por el núcleo B, el enlazador B y el lector B, así como partes de la ARN polimerasa II. El enlazador B se encuentra alineado directamente con el punto donde se abre el ADN [ 18 ] y en el complejo abierto se encuentra entre las dos hebras de ADN, lo que sugiere que tiene un papel en la fusión del promotor, pero no tiene un papel en la síntesis catalítica de ARN. Aunque TFIIB mantiene una estructura similar en ambas conformaciones, algunas de las interacciones intramoleculares entre el núcleo y el lector B se interrumpen al abrirse el ADN.

Tras la fusión del ADN, el iniciador de la transcripción (Inr) debe ubicarse en el ADN para que la ARN polimerasa II pueda identificar el sitio de inicio de la transcripción (TSS) y comenzar la transcripción. Esto se logra haciendo pasar el ADN a través del túnel molde, donde se escanea para localizar el Inr y colocarlo en una posición que asegure que el sitio de inicio de la transcripción se encuentre en el lugar correcto por el sitio activo de la ARN polimerasa. El lector B de TFIIB se encuentra en el túnel molde y es fundamental para localizar el Inr. Las mutaciones en el lector B provocan cambios en el TSS y, por lo tanto, una transcripción incorrecta [ 19 ] (aunque la formación del complejo de preiniciación de la transcripción y la fusión del ADN siguen ocurriendo). La levadura es un ejemplo particularmente bueno de esta alineación, ya que el motivo Inr de la levadura tiene un residuo A estrictamente conservado en la posición 28 y, en el modelo de complejo abierto, se puede encontrar un residuo T complementario en la hélice del lector B. Cuando este residuo T muta, la transcripción es significativamente menos efectiva, lo que subraya la importancia del lector B [ 14 ] .

Se cree además que el bucle lector B estabiliza los NTP en el sitio activo y, debido a su flexibilidad, permite que los ácidos nucleicos permanezcan en contacto durante la síntesis temprana de la molécula de ARN (es decir, estabiliza el híbrido ARN-ADN en crecimiento).

Liberar

Cuando el transcrito de ARN alcanza los 7 nucleótidos de longitud, la transcripción entra en la fase de elongación, cuyo inicio se caracteriza por el colapso de la burbuja de ADN y la expulsión de TFIIB. [ 14 ] Se cree que esto se debe a que el ARN naciente choca con la hélice de enlace B cuando tiene 6 bases de longitud y, al elongarse aún más hasta 12-13 bases, chocará con el lector B y la cinta B, lo que provocará su disociación. [ 17 ] El dúplex de ADN también choca con el enlace B por encima del timón (causado por el reenrollamiento del ADN en una doble hélice).

Fosforilación

TFIIB se fosforila en la serina 65, que se encuentra en el dominio lector B. Sin esta fosforilación, no se produce la iniciación de la transcripción. Se ha sugerido que el factor de transcripción general TFIIH podría actuar como la quinasa para esta fosforilación, aunque se necesita más evidencia para respaldar esto. Aunque TFIIB no se desplaza con el complejo de la ARN polimerasa II a lo largo del ADN durante la elongación, recientemente se ha sugerido que tiene un papel en el bucle génico que une el promotor con el terminador del gen. [ 20 ] Sin embargo, investigaciones recientes han demostrado que una disminución de TFIIB no es letal para las células y los niveles de transcripción no se ven afectados significativamente. [ 21 ] Esto se debe a que más del 90% de los promotores de mamíferos no contienen una secuencia BRE (elemento de reconocimiento B) o caja TATA que son necesarias para que TFIIB se una. Además, se ha demostrado que los niveles de TFIIB fluctúan en diferentes tipos de células y en diferentes momentos del ciclo celular , lo que respalda la evidencia de que no es necesario para toda la transcripción de la ARN polimerasa II. El bucle génico depende de la interacción entre los residuos de serina fosforilados que se encuentran en el dominio C terminal de la ARN polimerasa II y los factores de poliadenilación. El TFIIB es necesario para la interacción de los promotores con estos factores de poliadenilación , como SSu72 y CstF-64 . También se ha sugerido que tanto la formación del bucle génico como el colapso de la burbuja de ADN son resultado de la fosforilación del TFIIB; sin embargo, no está claro si esta formación del bucle génico es causa o consecuencia del inicio de la transcripción.

Similitudes en otros complejos de transcripción

La ARN polimerasa III utiliza un factor muy similar a TFIIB llamado Brf (factor relacionado con TFIIB) que también contiene una cinta de zinc conservada y un núcleo C terminal. Sin embargo, la estructura diverge en la región de enlace más flexible, aunque Brf todavía contiene secuencias altamente conservadas en las mismas posiciones donde se encuentran el lector B y el enlace B. Estas regiones conservadas probablemente realizan funciones similares a las de los dominios en TFIIB. La ARN polimerasa I no utiliza un factor similar a TFIIB; sin embargo, se cree que otro factor desconocido cumple la misma función. [ 22 ] No hay un homólogo directo de TFIIB en sistemas bacterianos , pero hay proteínas que se unen a la polimerasa bacteriana de manera similar sin similitud de secuencia. En particular, la proteína bacteriana σ70 [ 14 ] contiene dominios que se unen a la polimerasa en los mismos puntos que el enlace B, la cinta B y el núcleo B. Esto es especialmente evidente en la región σ 3 y en el enlazador de la región 4, que podría estabilizar el ADN en el sitio activo de la polimerasa. [ 23 ]

Importancia clínica

Actividad antiviral

Estudios recientes han demostrado que la disminución de los niveles de TFIIB no afecta los niveles de transcripción dentro de las células, lo que se cree que se debe en parte a que más del 90 % de los promotores de mamíferos no contienen una caja BRE o TATA. Sin embargo, se ha demostrado que TFIIB es vital para la transcripción y regulación in vitro del virus del herpes simple . Se cree que esto se debe a la similitud que TFIIB tiene con la ciclina A. Para replicarse , los virus a menudo detienen la progresión de la célula huésped a través del ciclo celular , utilizando ciclinas y otras proteínas. Dado que TFIIB tiene una estructura similar a la ciclina A, se ha sugerido que la disminución de los niveles de TFIIB podría tener efectos antivirales. [ 21 ]

Neurodegeneración

Los estudios han demostrado que la unión de TFIIB a TBP se ve afectada por la longitud del tracto de poliglutamina en TBP. Los tractos de poliglutamina extendidos, como los que se encuentran en enfermedades neurodegenerativas, provocan una mayor interacción con TFIIB. [ 24 ] Se cree que esto afecta la transcripción en estas enfermedades, ya que reduce la disponibilidad de TFIIB para otros promotores en el cerebro , puesto que TFIIB interactúa con los tractos de poliglutamina expandidos.

Referencias

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  2. 1 2 3 GRCm38: Versión 89 de Ensembl: ENSMUSG00000028271 – Ensembl , mayo de 2017
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