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Factor de transcripción II H

El factor de transcripción II H ( TF II H ) es un complejo proteico multisubunitario implicado tanto en la transcripción de genes codificadores de proteínas como en la vía de re...

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El factor de transcripción II H ( TF II H ) es un complejo proteico multisubunitario implicado tanto en la transcripción de genes codificadores de proteínas como en la vía de reparación por escisión de nucleótidos (NER). El TF II H se identificó por primera vez en 1989 como factor de transcripción general-δ o factor de transcripción básico 2 , un factor esencial para la transcripción in vitro. Posteriormente, se aisló de levadura y se denominó oficialmente TF II H en 1992. [ 1 ] [ 2 ]

TF II H está compuesto por diez subunidades. Siete de ellas — ERCC2 /XPD, ERCC3 /XPB, GTF2H1 /p62, GTF2H4 /p52, GTF2H2 /p44, GTF2H3 /p34 y GTF2H5 /TTDA — constituyen el complejo central. Las tres subunidades restantes — CDK7 , MAT1 y ciclina H — forman el subcomplejo de la quinasa activadora de ciclina (CAK), que está unido al núcleo a través de la proteína XPD. [ 3 ] Entre las subunidades centrales, ERCC2/XPD y ERCC3/XPB poseen actividades de helicasa y ATPasa y son esenciales para desenrollar el ADN para formar la burbuja de transcripción . Estas actividades son necesarias durante la transcripción in vitro solo cuando la plantilla de ADN no está ya desnaturalizada o está superenrollada .

Las subunidades CAK, CDK7 y ciclina H , son responsables de la fosforilación de residuos de serina en el dominio C-terminal de la ARN polimerasa II, así como de otros objetivos potencialmente involucrados en el ciclo celular . Además de su función esencial en la iniciación de la transcripción, TF II H también desempeña un papel fundamental en la reparación por escisión de nucleótidos .

Historia

Antes de ser designado como TF II H, el complejo era conocido por varios nombres. Fue aislado por primera vez en 1989 del hígado de rata y denominado factor de transcripción δ. Cuando se identificó en células cancerosas, se le llamó factor de transcripción básico 2, y cuando se aisló de levadura, se le conoció como factor de transcripción B. El complejo fue nombrado oficialmente TF II H en 1992. [ 4 ]

Estructura

TF II H es un complejo de diez subunidades; siete de estas subunidades conforman el "núcleo", mientras que tres conforman el módulo disociable "CAK" (cinasa activadora de CDK). [ 5 ] El núcleo consta de las subunidades XPB, XPD, p62 , p52 , p44, p34 y p8, mientras que CAK está compuesto por CDK7 , ciclina H y MAT1 . [ 5 ]

Función

Las funciones generales de TF II H incluyen:

  1. Iniciar la transcripción de genes codificadores de proteínas [ 6 ]
  2. Reparación del ADN [ 6 ]

Transcripción genética

TF II H es un factor de transcripción general que ayuda a reclutar la ARN polimerasa II (Pol II) a los promotores de genes . Actúa como una translocasa de ADN , deslizándose a lo largo del ADN mientras lo introduce en la hendidura de la ARN polimerasa II, generando así una tensión torsional que facilita el desenrollamiento local del ADN . [ 7 ] TF II H también desempeña un papel fundamental en la reparación por escisión de nucleótidos (NER), donde desenrolla el ADN en los sitios de daño tras el reconocimiento de la lesión por la vía de reparación del genoma global (GGR) o la vía de reparación acoplada a la transcripción (TCR). [ 8 ] [ 9 ]

reparación del ADN

Mecanismo de reparación de secuencias de ADN dañadas por TF II H

TF II H participa en la reparación por escisión de nucleótidos (NER) abriendo la doble hélice del ADN tras el reconocimiento inicial del daño. La NER es una vía de múltiples pasos que elimina una amplia gama de diferentes tipos de daño que distorsionan el apareamiento normal de bases, incluyendo el daño químico voluminoso y el daño inducido por rayos UV. Las personas con defectos mutacionales en los genes que codifican los componentes proteicos que catalizan la vía NER, incluidos los componentes de TF II H, a menudo presentan características de envejecimiento prematuro . [ 10 ] [ 11 ]

Importancia clínica

Tricotodistrofia

Las mutaciones en los genes ERCC3 ( XPB ), ERCC2 ( XPD ) o GTF2H5 ( TTDA ) causan tricotiodistrofia , una afección caracterizada por fotosensibilidad , ictiosis , cabello y uñas quebradizos, discapacidad intelectual, disminución de la fertilidad y/o baja estatura. [ 10 ]

Cáncer

Se sabe que los polimorfismos genéticos de los genes que codifican las subunidades de TF II H están asociados con una mayor susceptibilidad al cáncer en muchos tejidos, por ejemplo, piel, mama y pulmón. Las mutaciones en las subunidades (como XPD y XPB) pueden provocar diversas enfermedades, incluido el xeroderma pigmentoso (XP) o el XP combinado con el síndrome de Cockayne . [ 12 ]

Infección viral

Las proteínas codificadas por el virus se dirigen a TF II H. [ 13 ]

inhibidores

Productos naturales bioactivos y potentes como el triptolido , que inhiben la transcripción en mamíferos al dirigirse a la subunidad XPB del factor de transcripción general TF II H, se han desarrollado recientemente como conjugados de glucosa para atacar selectivamente las células cancerosas hipóxicas con una expresión elevada del transportador de glucosa. [ 14 ]

Referencias

  1. ↑ Flores O, Lu H, Reinberg D (febrero de 1992). "Factores involucrados en la transcripción específica por la ARN polimerasa II de mamíferos. Identificación y caracterización del factor IIH" . The Journal of Biological Chemistry . 267 (4): 2786– 2793. doi : 10.1016/S0021-9258(18)45947-9 . PMID 1733973 . 
  2. ↑ Kim TK, Ebright RH , Reinberg D (mayo de 2000). "Mecanismo de fusión del promotor dependiente de ATP por el factor de transcripción IIH". Science . 288 (5470). Nueva York, NY: 1418–1422 . Bibcode : 2000Sci...288.1418K . doi : 10.1126/science.288.5470.1418 . PMID 10827951 . 
  3. ↑ Lee TI, Young RA (2000). "Transcripción de genes codificadores de proteínas eucariotas". Annual Review of Genetics . 34 : 77–137 . doi : 10.1146/annurev.genet.34.1.77 . PMID 11092823 . 
  4. ↑ Rimel JK, Taatjes DJ (junio de 2018). " El complejo TFIIH esencial y multifuncional" . Protein Science . 27 (6): 1018– 1037. doi : 10.1002/pro.3424 . PMC 5980561. PMID 29664212 .  
  5. 1 2 Drapkin R, Reardon JT, Ansari A, Huang JC, Zawel L, Ahn K, et al. (abril de 1994). "Doble función de TFIIH en la reparación por escisión del ADN y en la transcripción por la ARN polimerasa II". Nature . 368 (6473): 769– 772. Bibcode : 1994Natur.368..769D . doi : 10.1038/368769a0 . PMID 8152490 . S2CID 4363484 .   
  6. 1 2 Compe E, Egly JM (mayo de 2012). "TFIIH: cuando la transcripción se encontró con la reparación del ADN" . Nature Reviews. Biología Celular Molecular . 13 (6): 343– 354. doi : 10.1038/nrm3350 . PMID 22572993. S2CID 29077515 .  
  7. ↑ Fishburn J, Tomko E, Galburt E, Hahn S (2015). "Actividad de translocasa de ADN de doble cadena del factor de transcripción TFIIH y el mecanismo de formación del complejo abierto de la ARN polimerasa II" . Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 112 (13): 3961– 3966. Bibcode : 2015PNAS..112.3961F . doi : 10.1073/pnas.1417709112 . PMC 4386358. PMID 25775526 .  
  8. ↑ Hoogstraten D, Nigg AL, Heath H, Mullenders LH, van Driel R, Hoeijmakers JH, et al. (noviembre de 2002). "Cambio rápido de TFIIH entre la transcripción de la ARN polimerasa I y II y la reparación del ADN in vivo" . Molecular Cell . 10 (5): 1163– 1174. doi : 10.1016/s1097-2765(02)00709-8 . PMID 12453423 .  
  9. ↑ Assfalg R, Lebedev A, Gonzalez OG, Schelling A, Koch S, Iben S (enero de 2012). "TFIIH es un factor de elongación de la ARN polimerasa I" . Nucleic Acids Research . 40 (2): 650– 659. doi : 10.1093/nar/gkr746 . PMC 3258137. PMID 21965540 .  
  10. 1 2 Theil AF, Hoeijmakers JH, Vermeulen W (noviembre de 2014). "TTDA: gran impacto de una proteína pequeña". Experimental Cell Research . 329 (1): 61– 68. doi : 10.1016/j.yexcr.2014.07.008 . PMID 25016283 . 
  11. ↑ Edifizi D, Schumacher B (agosto de 2015). "Inestabilidad del genoma en el desarrollo y el envejecimiento: perspectivas de la reparación por escisión de nucleótidos en humanos, ratones y gusanos" . Biomolecules . 5 ( 3): 1855–1869 . doi : 10.3390/biom5031855 . PMC 4598778. PMID 26287260 .  
  12. ↑ Oh KS, Khan SG, Jaspers NG, Raams A, Ueda T, Lehmann A, et al. (noviembre de 2006). " Heterogeneidad fenotípica en el gen de la helicasa de ADN XPB (ERCC3): xeroderma pigmentoso sin y con síndrome de Cockayne" . Human Mutation . 27 (11): 1092–1103 . doi : 10.1002/humu.20392 . PMID 16947863. S2CID 22852219 .   
  13. ↑ Le May N, Dubaele S, Proietti De Santis L, Billecocq A, Bouloy M, Egly JM (febrero de 2004). " El factor de transcripción TFIIH, un objetivo para el virus de la fiebre hemorrágica del Valle del Rift" . Cell . 116 (4): 541– 550. doi : 10.1016/s0092-8674(04)00132-1 . PMID 14980221. S2CID 14312462 .  
  14. ↑ Datan E, Minn I, Peng X, He QL, Ahn H, Yu B, et al. (septiembre de 2020). "Un conjugado de glucosa-triptólido se dirige selectivamente a las células cancerosas en condiciones de hipoxia" . iScience . 23 ( 9) 101536. Bibcode : 2020iSci...23j1536D . doi : 10.1016/j.isci.2020.101536 . PMC 7509213. PMID 33083765 .   

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