proteína G

Las proteínas G , también conocidas como proteínas de unión a nucleótidos de guanina , son una familia de proteínas que actúan como interruptores moleculares dentro de las células y participan en la transmisión de señales desde diversos estímulos externos hacia el interior celular . Su actividad está regulada por factores que controlan su capacidad para unirse al guanosín trifosfato (GTP) e hidrolizarlo a guanosín difosfato (GDP). Cuando están unidas a GTP, están activas, y cuando están unidas a GDP, están inactivas. Las proteínas G pertenecen al grupo más amplio de enzimas llamadas GTPasas .

Existen dos clases de proteínas G. La primera funciona como pequeñas GTPasas monoméricas (proteínas G pequeñas), mientras que la segunda funciona como complejos de proteínas G heterotriméricas . Esta última clase de complejos está formada por subunidades alfa (Gα ₎ , beta (Gβ ₎ y gamma (Gγ ₎ . [ ^{1 ] Además} , las subunidades beta y gamma pueden formar un complejo dimérico estable denominado complejo beta-gamma . ^{[ 2 ]}

Las proteínas G heterotriméricas ubicadas dentro de la célula son activadas por receptores acoplados a proteínas G (GPCR) que atraviesan la membrana celular . ^{[ 3 ]} Las moléculas de señalización se unen a un dominio del GPCR ubicado fuera de la célula, y un dominio intracelular del GPCR activa a su vez una proteína G específica. También se ha demostrado que algunos GPCR en estado activo están "preacoplados" con proteínas G, mientras que en otros casos se cree que ocurre un mecanismo de acoplamiento por colisión. ^{[ 4 ] [ 5 ] [ 6 ]} La proteína G desencadena una cascada de eventos de señalización adicionales que finalmente resultan en un cambio en la función celular. Los receptores acoplados a proteínas G y las proteínas G que trabajan juntos transmiten señales de muchas hormonas , neurotransmisores y otros factores de señalización. ^{[ 7 ]} Las proteínas G regulan las enzimas metabólicas , los canales iónicos , las proteínas transportadoras y otras partes de la maquinaria celular, controlando la transcripción , la motilidad , la contractilidad y la secreción , que a su vez regulan diversas funciones sistémicas como el desarrollo embrionario , el aprendizaje y la memoria, y la homeostasis . ^{[ 8 ]}

Las proteínas G fueron descubiertas en 1980 cuando Alfred G. Gilman y Martin Rodbell investigaron la estimulación celular por la adrenalina . Descubrieron que cuando la adrenalina se une a un receptor, este no estimula directamente las enzimas (dentro de la célula). En cambio, el receptor estimula una proteína G, que a su vez estimula una enzima. Un ejemplo es la adenilato ciclasa , que produce el segundo mensajero AMP cíclico . ^{[ 9 ]} Por este descubrimiento, ganaron el Premio Nobel de Fisiología o Medicina de 1994. ^{[ 10 ]}

Se han otorgado premios Nobel por diversos aspectos de la señalización mediada por proteínas G y receptores acoplados a proteínas G (GPCR). Estos incluyen antagonistas de receptores , neurotransmisores , recaptación de neurotransmisores , receptores acoplados a proteínas G , proteínas G, segundos mensajeros , las enzimas que desencadenan la fosforilación de proteínas en respuesta al AMPc y los consiguientes procesos metabólicos como la glucogenólisis .

Algunos ejemplos destacados son (en orden cronológico de concesión):

• El Premio Nobel de Fisiología o Medicina de 1947 fue otorgado a Carl Cori , Gerty Cori y Bernardo Houssay por su descubrimiento de cómo el glucógeno se descompone en glucosa y se resintetiza en el cuerpo para ser utilizado como reserva y fuente de energía. La glucogenólisis es estimulada por numerosas hormonas y neurotransmisores , incluida la adrenalina .
• El Premio Nobel de Fisiología o Medicina de 1970 fue otorgado a Julius Axelrod , Bernard Katz y Ulf von Euler por su trabajo sobre la liberación y recaptación de neurotransmisores .
• El Premio Nobel de Fisiología o Medicina de 1971 fue otorgado a Earl Sutherland por descubrir el papel clave de la adenilato ciclasa , que produce el segundo mensajero AMP cíclico . ^{[ 9 ]}
• El Premio Nobel de Fisiología o Medicina de 1988 fue otorgado a George H. Hitchings , Sir James Black y Gertrude Elion "por sus descubrimientos de principios importantes para el tratamiento farmacológico" dirigidos a los receptores acoplados a proteínas G (GPCR).
• El Premio Nobel de Fisiología o Medicina de 1992 fue otorgado a Edwin G. Krebs y Edmond H. Fischer por describir cómo la fosforilación reversible funciona como un interruptor para activar proteínas y regular diversos procesos celulares, incluida la glucogenólisis . ^{[ 11 ]}
• El Premio Nobel de Fisiología o Medicina de 1994 fue otorgado a Alfred G. Gilman y Martin Rodbell por su descubrimiento de las "proteínas G y el papel de estas proteínas en la transducción de señales en las células". ^{[ 12 ]}
• El Premio Nobel de Fisiología o Medicina de 2000 fue otorgado a Eric Kandel , Arvid Carlsson y Paul Greengard por su investigación sobre neurotransmisores como la dopamina , que actúan a través de los receptores acoplados a proteínas G (GPCR).
• El Premio Nobel de Fisiología o Medicina de 2004 fue otorgado a Richard Axel y Linda B. Buck por su trabajo sobre los receptores olfativos acoplados a proteínas G. ^{[ 13 ]}
• El Premio Nobel de Química de 2012 fue otorgado a Brian Kobilka y Robert Lefkowitz por su trabajo sobre la función de los GPCR. ^{[ 14 ]}

Las proteínas G son moléculas transductoras de señales importantes en las células. "El mal funcionamiento de las vías de señalización de los GPCR [receptores acoplados a proteínas G] está involucrado en muchas enfermedades, como la diabetes , la ceguera, las alergias, la depresión, los defectos cardiovasculares y ciertas formas de cáncer . Se estima que alrededor del 30% de los objetivos celulares de los fármacos modernos son GPCR." ^{[ 15 ]} El genoma humano codifica aproximadamente 800 ^{[ 16 ]} receptores acoplados a proteínas G , que detectan fotones de luz, hormonas, factores de crecimiento, fármacos y otros ligandos endógenos . Aproximadamente 150 de los GPCR encontrados en el genoma humano aún tienen funciones desconocidas.

Mientras que las proteínas G son activadas por receptores acoplados a proteínas G , son inactivadas por proteínas RGS (por "Regulador de la señalización de proteínas G"). Los receptores estimulan la unión de GTP (activando la proteína G). Las proteínas RGS estimulan la hidrólisis de GTP (generando GDP, lo que desactiva la proteína G).

Todos los eucariotas utilizan proteínas G para la señalización y han desarrollado una gran diversidad de proteínas G. Por ejemplo, los humanos codifican 18 proteínas Gα diferentes, 5 proteínas Gβ _{y 12} proteínas Gγ _. ^{[ 17 ]}

El término proteína G puede referirse a dos familias distintas de proteínas. Las proteínas G heterotriméricas , a veces denominadas proteínas G "grandes", se activan mediante receptores acoplados a proteínas G y están compuestas por subunidades alfa (α), beta (β) y gamma (γ) . Las proteínas G "pequeñas" (20-25 kDa) pertenecen a la superfamilia Ras de GTPasas pequeñas . Estas proteínas son homólogas a la subunidad alfa (α) presente en los heterotrímeros, pero son monoméricas, formadas por una sola unidad. Sin embargo, al igual que sus parientes de mayor tamaño, también se unen a GTP y GDP y participan en la transducción de señales .

Mecanismo

Las proteínas G activadas por receptores se unen a la superficie interna de la membrana celular . Constan de las subunidades Gα _y Gβγ estrechamente asociadas _. Existen cuatro familias principales de subunidades Gα _: Gαs ₍ G estimuladora), Gαi ₍ G inhibidora), Gαq _/11 y Gα12 _/13 . ^{[ 20 ] [ 21 ]} Se comportan de manera diferente en el reconocimiento de la molécula efectora, pero comparten un mecanismo de activación similar.

Activación

Cuando un ligando activa el receptor acoplado a proteína G , induce un cambio conformacional en el receptor que le permite funcionar como un factor de intercambio de nucleótidos de guanina (GEF) que intercambia GDP por GTP. El GTP (o GDP) se une a la subunidad Gα _en la visión tradicional de la activación de GPCR heterotriméricos. Este intercambio desencadena la disociación de la subunidad Gα ₍ que está unida al GTP) del dímero Gβγ _y del receptor en su conjunto. Sin embargo, los modelos que sugieren reordenamiento molecular, reorganización y pre-complejo de moléculas efectoras están empezando a ser aceptados. ^{[ 4 ] [ 22 ] [ 23 ]} Tanto Gα _- GTP como Gβγ _pueden activar diferentes cascadas de señalización (o vías de segundos mensajeros ) y proteínas efectoras, mientras que el receptor es capaz de activar la siguiente proteína G. ^{[ 24 ]}

Terminación

La subunidad Gα hidrolizará finalmente _el GTP unido a GDP mediante su actividad enzimática inherente , lo que le permitirá reasociarse con Gβγ _e iniciar un nuevo ciclo. Un grupo de proteínas denominadas reguladoras de la señalización de la proteína G (RGS), que actúan como proteínas activadoras de GTPasa (GAP), son específicas para las subunidades Gα _. Estas proteínas aceleran la hidrólisis de GTP a GDP, finalizando así la señal transducida. En algunos casos, el propio efector puede poseer actividad GAP intrínseca, lo que puede ayudar a desactivar la vía. Este es el caso de la fosfolipasa C -beta, que posee actividad GAP en su región C-terminal . Esta es una forma alternativa de regulación para la subunidad Gα. Dichas GAP de Gα _{no tienen} residuos catalíticos (secuencias de aminoácidos específicas) para activar la proteína Gα _. En cambio, funcionan disminuyendo la energía de activación necesaria para que tenga lugar la reacción. ^{[ 25 ]}

Mecanismos específicos

G _αs

_{La proteína} Gαs activa la vía dependiente de AMPc estimulando la producción de AMP cíclico (AMPc) a partir de ATP . Esto se logra mediante la estimulación directa de la enzima adenilato ciclasa, asociada a la membrana . El AMPc actúa entonces como segundo mensajero, interactuando con la proteína quinasa A (PKA) y activándola. La PKA puede fosforilar una gran variedad de dianas posteriores.

La vía dependiente de cAMP se utiliza como vía de transducción de señales para muchas hormonas, entre ellas:

• ADH – Promueve la retención de agua por los riñones (producida por las células neurosecretoras magnocelulares de la hipófisis posterior ).
• GHRH – Estimula la síntesis y liberación de GH ( células somatotrópicas de la hipófisis anterior )
• GHIH – Inhibe la síntesis y liberación de GH (células somatotrópicas de la hipófisis anterior)
• CRH – Estimula la síntesis y liberación de ACTH (hipófisis anterior)
• ACTH – Estimula la síntesis y liberación de cortisol ( zona fasciculada de la corteza suprarrenal en las glándulas suprarrenales)
• TSH : estimula la síntesis y liberación de la mayor parte de la T4 (glándula tiroides).
• LH : estimula la maduración folicular y la ovulación en las mujeres; o la producción de testosterona y la espermatogénesis en los hombres.
• FSH : estimula el desarrollo folicular en las mujeres o la espermatogénesis en los hombres.
• La hormona paratiroidea ( PTH ) aumenta los niveles de calcio en la sangre . Esto se logra a través del receptor 1 de la hormona paratiroidea (PTH1) en los riñones y los huesos, o a través del receptor 2 de la hormona paratiroidea (PTH2) en el sistema nervioso central y el cerebro, así como en los huesos y los riñones.
• Calcitonina : Disminuye los niveles de calcio en sangre (a través del receptor de calcitonina en los intestinos, huesos, riñones y cerebro).
• Glucagón : estimula la descomposición del glucógeno en el hígado.
• hCG – Promueve la diferenciación celular y está potencialmente involucrada en la apoptosis . ^{[ 26 ]}
• Epinefrina : liberada por la médula suprarrenal durante el ayuno, cuando el cuerpo está bajo estrés metabólico. Estimula la glucogenólisis , además de las acciones del glucagón .

G _αi

G _αi inhibe la producción de AMPc a partir de ATP. Por ejemplo, somatostatina, prostaglandinas.

G _αq/11

G _αq/11 estimula la fosfolipasa C beta unida a la membrana, la cual luego escinde el fosfatidilinositol 4,5-bisfosfato (PIP₂ ₎ en dos segundos mensajeros: inositol trisfosfato (IP₃ ₎ y diacilglicerol (DAG). El IP₃ _induce la liberación de calcio del retículo endoplasmático . El DAG activa la proteína quinasa C. La vía dependiente de fosfolípidos de inositol se utiliza como vía de transducción de señales para muchas hormonas, entre ellas:

• Epinefrina
• ADH ( vasopresina /AVP): induce la síntesis y liberación de glucocorticoides ( zona fasciculada de la corteza suprarrenal ); induce vasoconstricción (células V1 de la hipófisis posterior ).
• TRH – Induce la síntesis y liberación de TSH ( glándula pituitaria anterior )
• TSH – Induce la síntesis y liberación de una pequeña cantidad de T4 ( Glándula tiroides )
• Angiotensina II : induce la síntesis y liberación de aldosterona ( zona glomerular de la corteza suprarrenal en el riñón).
• GnRH – Induce la síntesis y liberación de FSH y LH (hipófisis anterior)

G _α12/13

• Las proteínas G _α12/13 participan en la señalización de la familia de GTPasas Rho (véase Familia de GTPasas Rho ). Esto se produce a través de la superfamilia RhoGEF, que incluye el dominio RhoGEF de las estructuras proteicas. Estas proteínas intervienen en el control de la remodelación del citoesqueleto celular y, por lo tanto, en la regulación de la migración celular.

G _β , G _γ

• Los complejos G _βγ a veces también tienen funciones activas. Algunos ejemplos incluyen el acoplamiento y la activación de los canales de potasio rectificadores internos acoplados a proteínas G.

Para asociarse con la capa interna de la membrana plasmática, muchas proteínas G y pequeñas GTPasas se lipidan ^{[ 27 ]} , es decir, se modifican covalentemente con extensiones lipídicas. Pueden ser miristoiladas , palmitoiladas o preniladas .

• Proteínas de unión a GTP en los encabezamientos de materias médicas (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.