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Impulso genético

Impulso genético artificial mediante un sistema CRISPR-Cas9 : el ARN guía (gRNA) instruye a Cas9 para que corte en el alelo rival, lo que provoca que el mecanismo de reparación ...

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Impulso genético artificial mediante un sistema CRISPR-Cas9 : el ARN guía (gRNA) instruye a Cas9 para que corte en el alelo rival, lo que provoca que el mecanismo de reparación reemplace el daño con el alelo que contiene Cas9.

Un impulso genético es un proceso natural (véase impulso meiótico ) [ 1 ] y una tecnología de ingeniería genética que propaga un conjunto particular de genes a través de una población [ 2 ] alterando la probabilidad de que un alelo específico se transmita a la descendencia (en lugar de la probabilidad mendeliana del 50% ). Los impulsos genéticos pueden surgir a través de diversos mecanismos. [ 3 ] [ 4 ] Se ha propuesto que proporcionan un medio eficaz para modificar genéticamente poblaciones específicas y especies enteras.

La técnica puede emplear la adición, eliminación, interrupción o modificación de genes. [ 5 ] [ 6 ]

Las aplicaciones propuestas incluyen la exterminación de insectos portadores de patógenos (en particular, mosquitos que transmiten la malaria , el dengue y el virus Zika ), el control de especies invasoras o la eliminación de la resistencia a herbicidas o pesticidas . [ 7 ] [ 5 ] [ 8 ] [ 9 ]

Como ocurre con cualquier técnica potencialmente poderosa, los sistemas de modificación genética pueden utilizarse indebidamente de diversas maneras o provocar consecuencias no deseadas . Por ejemplo, un sistema diseñado para afectar únicamente a una población local podría extenderse a toda una especie. Los sistemas que erradican poblaciones de especies invasoras en sus hábitats no nativos pueden tener consecuencias para la población de la especie en su conjunto, incluso en su hábitat nativo. Cualquier retorno accidental de individuos de la especie a sus hábitats originales, ya sea por migración natural, perturbaciones ambientales (tormentas, inundaciones, etc.), transporte humano accidental o reubicación intencionada, podría llevar involuntariamente a la especie a la extinción si los individuos reubicados portaran sistemas de modificación genética dañinos. [ 10 ]

Los sistemas de modificación genética pueden construirse a partir de muchos elementos genéticos egoístas que se dan de forma natural y que utilizan diversos mecanismos moleculares. [ 3 ] Estos mecanismos naturales inducen una distorsión de la segregación similar en la naturaleza, que surge cuando los alelos desarrollan mecanismos moleculares que les otorgan una probabilidad de transmisión mayor que el 50 % normal.

La mayoría de los sistemas de modificación genética se han desarrollado en insectos, especialmente en mosquitos, como método para controlar patógenos transmitidos por insectos. Desarrollos recientes han diseñado sistemas de modificación genética directamente en virus, en particular en herpesvirus . Estos sistemas virales pueden propagar una modificación en la población de virus y tienen como objetivo reducir su infectividad. [ 11 ] [ 12 ]

Mecanismo

En las especies de reproducción sexual , la mayoría de los genes están presentes en dos copias (que pueden ser alelos iguales o diferentes ), y cualquiera de ellas tiene un 50 % de probabilidad de transmitirse a la descendencia. Al influir en la herencia de genes alterados específicos, los sistemas de modificación genética sintéticos podrían propagar las alteraciones de forma más eficaz en una población. [ 5 ] [ 6 ]

Normalmente, los científicos insertan el sistema de modificación genética en el ADN de un organismo junto con la maquinaria CRISPR-Cas9. Cuando el organismo modificado se reproduce y su ADN se mezcla con el de su pareja, la herramienta CRISPR-Cas9 corta el ADN de la pareja en el mismo punto donde se encuentra el sistema de modificación genética en el primer organismo. La célula repara el ADN cortado copiando el sistema de modificación genética del primer organismo en el punto correspondiente del ADN de la descendencia. Esto significa que ambas copias del gen (una de cada progenitor) contienen ahora el sistema de modificación genética. Por lo tanto, toda la descendencia de ese individuo heredará dicho sistema.

Mecanismos moleculares

Mecanismo molecular de la manipulación genética.
Mecanismo molecular de un sistema de impulsión genética basado en Cas9 y ARN guía.

A nivel molecular, un impulso genético de endonucleasa funciona cortando un cromosoma en un sitio específico que no codifica el impulso, induciendo a la célula a reparar el daño copiando la secuencia del impulso en el cromosoma dañado. La célula entonces tiene dos copias de la secuencia del impulso. El método deriva de técnicas de edición genómica y se basa en la recombinación homóloga . Para lograr este comportamiento, los impulsos genéticos de endonucleasa constan de dos elementos anidados:

  • Una endonucleasa que corta selectivamente en la "secuencia diana", es decir, el alelo rival. Esta puede ser una de las siguientes:
    • Una endonucleasa de homing , que es lo que usan las inteínas naturales para propagarse. Sin embargo, son muy difíciles, si no imposibles, de redirigir. [ 5 ]
    • Una endonucleasa guiada por ARN (por ejemplo, Cas9 o Cas12a [ 13 ] ) y su ARN guía , que puede modificarse fácilmente para establecer el objetivo. [ 5 ] Cas9 es la tecnología más prometedora identificada en una revisión de 2014. [ 5 ] Los sistemas de edición genética Cas9 se probaron con éxito en 2015, [ 14 ] y Cas12a en 2023. [ 15 ]
    • Cualquier otro sistema de endonucleasa programable, como las nucleasas de dedos de zinc modulares y TALEN . [ 5 ] Uno de estos sistemas se ha probado con éxito en moscas de la fruta, pero resultó ser evolutivamente inestable debido a la naturaleza de múltiples repeticiones de esas endonucleasas. [ 5 ]
  • Una secuencia plantilla utilizada por la maquinaria de reparación del ADN tras el corte de la secuencia diana. Para lograr la autopropagación de los sistemas de impulsión genética, esta plantilla de reparación contiene al menos la secuencia de la endonucleasa. Dado que la plantilla debe utilizarse para reparar una rotura de doble cadena en el sitio de corte, sus extremos son homólogos a las secuencias adyacentes a dicho sitio en el genoma del huésped. Al dirigir el sistema de impulsión genética a una secuencia codificante, este gen se inactivará; además, se pueden introducir secuencias adicionales para codificar nuevas funciones.

Como resultado, la inserción del impulso genético en el genoma se repetirá en cada organismo que herede una copia de la modificación y una copia del gen de tipo silvestre. Si el impulso genético ya está presente en el óvulo (por ejemplo, al recibirlo de uno de los progenitores), todos los gametos del individuo portarán el impulso genético (en lugar del 50 % en el caso de un gen normal). [ 5 ]

Propagación en la población

Dado que su frecuencia nunca puede duplicarse con cada generación, un impulso genético introducido en un solo individuo generalmente requiere docenas de generaciones para afectar una fracción sustancial de una población. Alternativamente, liberar organismos que contienen el impulso genético en cantidades suficientes puede afectar al resto en unas pocas generaciones; por ejemplo, al introducirlo en uno de cada mil individuos, se necesitan solo 12 a 15 generaciones para que esté presente en todos los individuos. [ 16 ] Que un impulso genético finalmente se fije en una población y a qué velocidad depende de su efecto en la aptitud individual, en la tasa de conversión alélica y en la estructura de la población. En una población bien mezclada y con frecuencias de conversión alélica realistas (≈90%), la genética de poblaciones predice que los impulsos genéticos se fijan para un coeficiente de selección menor que 0,3; [ 16 ] en otras palabras, los impulsos genéticos pueden usarse para propagar modificaciones siempre que el éxito reproductivo no se reduzca en más del 30%. Esto contrasta con los genes normales, que solo pueden propagarse en poblaciones grandes si aumentan la aptitud.

Impulso genético en virus

Dado que la estrategia generalmente se basa en la presencia simultánea de un alelo no modificado y un alelo de impulso genético en el mismo núcleo celular , se había asumido que un impulso genético solo podía diseñarse en organismos de reproducción sexual, excluyendo bacterias y virus . Sin embargo, durante una infección viral , los virus pueden acumular cientos o miles de copias del genoma en las células infectadas. Las células suelen estar coinfectadas por múltiples viriones, y la recombinación entre genomas virales es una fuente de diversidad bien conocida y extendida para muchos virus. En particular, los herpesvirus son virus de ADN que se replican en el núcleo , poseen grandes genomas de ADN de doble cadena y con frecuencia experimentan recombinación homóloga durante su ciclo de replicación.

Estas propiedades han permitido diseñar una estrategia de impulso genético que no implica reproducción sexual, sino que se basa en la coinfección de una célula determinada por un virus natural y un virus modificado genéticamente. Tras la coinfección, el genoma no modificado se corta y repara mediante recombinación homóloga, produciendo nuevos virus de impulso genético que pueden reemplazar progresivamente la población natural. En experimentos con cultivos celulares , se demostró que un impulso genético viral puede propagarse en la población viral y reducir drásticamente la infectividad del virus, lo que abre nuevas estrategias terapéuticas contra los herpesvirus. [ 11 ]

Limitaciones técnicas

Debido a que los sistemas de modificación genética se propagan reemplazando otros alelos que contienen un sitio de corte y las homologías correspondientes, su aplicación se ha limitado principalmente a especies de reproducción sexual (porque son diploides o poliploides y los alelos se mezclan en cada generación). Como efecto secundario, la endogamia podría ser, en principio, un mecanismo de escape, pero es difícil evaluar hasta qué punto esto puede ocurrir en la práctica. [ 17 ]

Debido a la cantidad de generaciones necesarias para que un sistema de modificación genética afecte a toda una población, el tiempo para alcanzar la universalidad varía según el ciclo reproductivo de cada especie: puede requerir menos de un año para algunos invertebrados, pero siglos para organismos con intervalos de varios años entre el nacimiento y la madurez sexual , como los humanos. [ 18 ] Por lo tanto, esta tecnología es más útil en especies de reproducción rápida.

La efectividad en la práctica real varía entre las técnicas, especialmente según la elección del promotor de la línea germinal . Lin y Potter 2016 (a) divulgan la tecnología de promotores CRISPR knockin asistida por homología (HACK) y Lin y Potter 2016 (b) demuestran su uso real, logrando una alta proporción de descendencia alterada de cada madre Drosophila alterada . [ 19 ]

Asuntos

Entre los problemas destacados por los investigadores se incluyen: [ 20 ]

  • Mutaciones: Una mutación podría ocurrir durante el proceso de reproducción, lo que podría permitir que rasgos no deseados se manifiesten.
  • Escape: El cruzamiento o el flujo genético pueden permitir que un organismo se desplace más allá de su población objetivo.
  • Impactos ecológicos: Incluso cuando se comprende el impacto directo de los nuevos rasgos sobre un objetivo, el impulso puede tener efectos secundarios en el entorno.

El Broad Institute del MIT y Harvard añadió los impulsores genéticos a una lista de usos de la tecnología de edición genética que, en su opinión, las empresas no deberían explorar. [ 21 ]

Preocupaciones bioéticas

Los impulsores genéticos afectan a todas las generaciones futuras y representan la posibilidad de un cambio mayor en una especie viva de lo que ha sido posible hasta ahora. [ 22 ]

En diciembre de 2015, científicos de las principales academias mundiales pidieron una moratoria sobre las ediciones hereditarias del genoma humano que afectarían la línea germinal, incluidas las relacionadas con las tecnologías CRISPR-Cas9 , [ 23 ] pero apoyaron la investigación básica continua y la edición genética que no afectaría a las generaciones futuras. [ 24 ] En febrero de 2016, los reguladores autorizaron a científicos británicos a modificar genéticamente embriones humanos utilizando CRISPR-Cas9 y técnicas relacionadas, con la condición de que los embriones fueran destruidos en siete días. [ 25 ] [ 26 ] En junio de 2016, las Academias Nacionales de Ciencias, Ingeniería y Medicina de EE. UU . publicaron un informe sobre sus "Recomendaciones para una conducta responsable" de los impulsores genéticos. [ 27 ]

Un estudio de modelado matemático de 2018 sugiere que, a pesar de la resistencia preexistente y en evolución a la manipulación genética (causada por mutaciones en el sitio de corte), incluso una manipulación genética CRISPR de tipo "alteración" ineficiente puede lograr la fijación en poblaciones pequeñas. Con un flujo genético pequeño pero no nulo entre muchas poblaciones locales, la manipulación genética puede escapar y convertir también a poblaciones externas. [ 28 ]

Kevin M. Esvelt afirmó que era necesario un diálogo abierto sobre la seguridad de los sistemas de modificación genética: «En nuestra opinión, es prudente asumir que los sistemas de modificación genética invasivos y autopropagantes probablemente se extiendan a todas las poblaciones de la especie objetivo en todo el mundo. Por consiguiente, solo deberían construirse para combatir verdaderas plagas como la malaria, para la cual tenemos pocas contramedidas adecuadas y que ofrecen una vía realista hacia un acuerdo internacional para su implementación entre todas las naciones afectadas». [ 29 ] Adoptó un modelo abierto para su propia investigación sobre el uso de sistemas de modificación genética para erradicar la enfermedad de Lyme en Nantucket y Martha's Vineyard . [ 30 ] Esvelt y sus colegas sugirieron que CRISPR podría usarse para salvar de la extinción a la fauna silvestre en peligro. Posteriormente, Esvelt retiró su apoyo a la idea, excepto para poblaciones extremadamente peligrosas como los mosquitos portadores de malaria y las islas aisladas que impedirían que el sistema se propagara más allá del área objetivo. [ 31 ]

Historia

Austin Burt, genetista evolutivo del Imperial College de Londres , introdujo en 2003 la posibilidad de realizar impulsos genéticos basados ​​en elementos genéticos egoístas de endonucleasa de homing natural. [ 6 ]

Los investigadores ya habían demostrado que tales genes podían actuar egoístamente para propagarse rápidamente a lo largo de generaciones sucesivas. Burt sugirió que los impulsores genéticos podrían usarse para evitar que una población de mosquitos transmitiera el parásito de la malaria o para reducir drásticamente una población de mosquitos. Los impulsores genéticos basados ​​en endonucleasas de homing se han demostrado en el laboratorio en poblaciones transgénicas de mosquitos [ 32 ] y moscas de la fruta. [ 33 ] [ 34 ] Sin embargo, las endonucleasas de homing son específicas de secuencia. Alterar su especificidad para dirigirse a otras secuencias de interés sigue siendo un desafío importante. [ 3 ] Las posibles aplicaciones del impulso genético permanecieron limitadas hasta el descubrimiento de CRISPR y las endonucleasas guiadas por ARN asociadas como Cas9 y Cas12a .

En junio de 2014, el Programa Especial de Investigación y Capacitación en Enfermedades Tropicales de la Organización Mundial de la Salud (OMS) [ 35 ] emitió directrices [ 36 ] para evaluar mosquitos modificados genéticamente. En 2013, la Autoridad Europea de Seguridad Alimentaria emitió un protocolo [ 37 ] para evaluaciones ambientales de todos los organismos modificados genéticamente .

Fondos

Target Malaria , un proyecto financiado por la Fundación Bill y Melinda Gates , invirtió 75 millones de dólares en tecnología de impulso genético. La fundación estimó inicialmente que la tecnología estaría lista para su uso en el campo en 2029 en algún lugar de África. Sin embargo, en 2016, Gates cambió esta estimación a algún momento dentro de los dos años siguientes. [ 38 ] En diciembre de 2017, documentos publicados en virtud de la Ley de Libertad de Información mostraron que DARPA había invertido 100 millones de dólares en investigación sobre impulso genético. [ 39 ]

Estrategias de control

Los científicos han diseñado múltiples estrategias para mantener el control sobre los sistemas de modificación genética.

En 2020, investigadores informaron sobre el desarrollo de dos elementos de ARN guía activos que, según su estudio, podrían permitir detener o eliminar los sistemas de edición genética introducidos en poblaciones silvestres mediante la edición genética CRISPR-Cas9 . El autor principal del artículo advierte que los dos sistemas neutralizadores que demostraron en ensayos en jaulas "no deben usarse con una falsa sensación de seguridad para los sistemas de edición genética implementados en el campo". [ 40 ] [ 41 ]

Si la eliminación no es necesaria, puede ser conveniente preservar intencionalmente la población objetivo a un nivel inferior mediante el uso de una tecnología de impulso genético menos agresiva. Esto funciona manteniendo la población semi-defectuosa indefinidamente en el área objetivo, desplazando así a las posibles poblaciones silvestres cercanas que de otro modo regresarían para llenar el vacío. [ 42 ]

CRISPR

CRISPR [ 43 ] es el método de ingeniería genética líder . [ 44 ] En 2014, Esvelt y colaboradores sugirieron por primera vez que CRISPR/Cas9 podría usarse para construir impulsos genéticos. [ 5 ] En 2015, investigadores informaron la ingeniería exitosa de impulsos genéticos basados ​​en CRISPR en Saccharomyces [ 45 ] , Drosophila , [ 46 ] y mosquitos . [ 47 ] [ 48 ] Informaron una distorsión de herencia eficiente a lo largo de generaciones sucesivas, con un estudio que demostró la propagación de un gen a poblaciones de laboratorio. [ 48 ] Se esperaba que surgieran alelos resistentes al impulso para cada uno de los impulsos genéticos descritos; sin embargo, esto podría retrasarse o prevenirse al dirigirse a sitios altamente conservados en los que se esperaba que la resistencia tuviera un costo de aptitud severo.

Gracias a la flexibilidad de CRISPR, los sistemas de edición genética podrían utilizarse, en teoría, para modificar prácticamente cualquier rasgo. A diferencia de los métodos anteriores, podrían diseñarse para bloquear la evolución de la resistencia a la edición genética mediante la selección de múltiples secuencias. CRISPR también podría permitir el desarrollo de arquitecturas de edición genética que controlen, en lugar de eliminar, las poblaciones.

En 2022, se utilizó t-CRISPR para transmitir el gen del "haplotipo t" a aproximadamente el 95% de la descendencia. Este método propaga copias defectuosas de un gen de fertilidad femenina a la descendencia, volviéndola infértil. Los investigadores informaron que sus modelos sugerían que añadir 256 animales modificados a una isla con una población de 200 000 ratones eliminaría la población en unos 25 años. No fueron necesarios los métodos tradicionales de veneno y trampas. [ 49 ]

Aplicaciones

Las técnicas de modificación genética tienen dos clases principales de aplicación, cuyas implicaciones son de distinta importancia:

  • Introducir una modificación genética en poblaciones de laboratorio; una vez que se ha producido una cepa o línea portadora del impulso genético, este puede transmitirse a cualquier otra línea mediante apareamiento. En este caso, el impulso genético se utiliza para lograr con mucha mayor facilidad una tarea que podría realizarse con otras técnicas.
  • Introducir una modificación genética en poblaciones silvestres. Los sistemas de modificación genética constituyen un avance importante que posibilita cambios antes inalcanzables.

Debido a su riesgo potencial sin precedentes, se han propuesto y probado mecanismos de salvaguardia. [ 45 ] [ 50 ]

Especies vectoras de enfermedades

Una posible aplicación consiste en modificar genéticamente mosquitos , ratones y otros vectores de enfermedades para que no puedan transmitir enfermedades como la malaria y el dengue en el caso de los mosquitos, y las enfermedades transmitidas por garrapatas en el caso de los ratones. [ 51 ] Los investigadores han afirmado que, al aplicar la técnica al 1 % de la población silvestre de mosquitos, podrían erradicar la malaria en un año. [ 52 ]

Control de especies invasoras

Un impulso genético podría utilizarse para eliminar especies invasoras y, por ejemplo, se ha propuesto como método para eliminarlas en Nueva Zelanda . [ 53 ] Se están explorando impulsos genéticos para la conservación de la biodiversidad como parte del programa de Biocontrol Genético de Roedores Invasores (GBIRd) porque ofrecen el potencial de reducir el riesgo para las especies no objetivo y los costos en comparación con las técnicas tradicionales de eliminación de especies invasoras. Dados los riesgos de este enfoque descritos a continuación, la asociación GBIRd se compromete a un proceso deliberado y gradual que solo se llevará a cabo con la aprobación pública, como recomiendan los principales investigadores mundiales en impulso genético de la Academia Nacional de Ciencias de Australia y Estados Unidos, entre otros. [ 54 ] Existe una red de divulgación más amplia para la investigación en impulso genético con el fin de concienciar sobre el valor de esta investigación para el bien público. [ 55 ]

Algunos científicos están preocupados por la técnica, temiendo que pueda propagarse y exterminar especies en sus hábitats nativos. [ 56 ] El gen podría mutar, causando potencialmente problemas imprevistos (como cualquier gen). [ 57 ] Muchas especies no nativas pueden hibridar con especies nativas, de modo que un impulso genético que afecte a una planta o animal no nativo que se hibride con una especie nativa podría condenar a la especie nativa. Muchas especies no nativas se han naturalizado en su nuevo entorno tan bien que los cultivos y/o las especies nativas se han adaptado para depender de ellas. [ 58 ]

Libre de depredadores 2050

El proyecto Predator Free 2050 es un programa del gobierno de Nueva Zelanda para eliminar ocho especies de mamíferos depredadores invasores (incluidas ratas, comadrejas de cola corta (armiños, Mustela erminea ) y zarigüeyas ) del país para 2050. [ 59 ] [ 60 ] El proyecto fue anunciado por primera vez en 2016 por el primer ministro de Nueva Zelanda, John Key , y en enero de 2017 se anunció que se considerarían los impulsos genéticos en el esfuerzo, pero esto aún no se ha concretado. [ 60 ] En 2017, un grupo en Australia y otro en Texas publicaron una investigación preliminar sobre la creación de "ratones sin hijas" utilizando impulsos genéticos en mamíferos. [ 61 ]

California

En 2017, científicos de la Universidad de California, Riverside, desarrollaron un sistema de modificación genética para combatir la mosca de la fruta invasora de alas manchadas , un tipo de mosca de la fruta originaria de Asia que le cuesta a las plantaciones de cerezas de California 700 millones de dólares al año debido al ovipositor afilado de su cola, que destruye la fruta intacta. La principal estrategia de control alternativa consiste en el uso de insecticidas llamados piretroides , que matan a casi todos los insectos con los que entran en contacto. [ 21 ]

Bienestar de los animales salvajes

El filósofo transhumanista David Pearce ha defendido el uso de sistemas de modificación genética basados ​​en CRISPR para reducir el sufrimiento de los animales salvajes . [ 62 ] Kevin M. Esvelt , biólogo estadounidense que ha contribuido al desarrollo de la tecnología de modificación genética, ha argumentado que existe una justificación moral para la eliminación del gusano barrenador del Nuevo Mundo mediante dichas tecnologías debido al inmenso sufrimiento que experimentan los animales salvajes infestados al ser devorados vivos. [ 63 ]

Véase también

Referencias

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