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Gen superpuesto

Un gen superpuesto (u OLG ) [ 1 ] [ 2 ] es un gen cuya secuencia de nucleótidos expresable se superpone parcialmente con la secuencia de nucleótidos expresable de otro gen. [ 3 ...

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Un gen superpuesto (u OLG ) [ 1 ] [ 2 ] es un gen cuya secuencia de nucleótidos expresable se superpone parcialmente con la secuencia de nucleótidos expresable de otro gen. [ 3 ] De esta manera, una secuencia de nucleótidos puede contribuir a la función de uno o más productos génicos . Los genes superpuestos están presentes y son una característica fundamental tanto de los genomas celulares como virales . [ 2 ] La definición actual de un gen superpuesto varía significativamente entre eucariotas, procariotas y virus. [ 2 ] En procariotas y virus, la superposición debe darse entre secuencias codificantes pero no entre transcripciones de ARNm , y se define cuando estas secuencias codificantes comparten un nucleótido en la misma hebra o en hebras opuestas. En eucariotas , la superposición génica casi siempre se define como superposición de transcripciones de ARNm. Específicamente, en eucariotas se define una superposición genética cuando al menos un nucleótido se comparte entre los límites de los transcritos de ARNm primarios de dos o más genes, de tal manera que una mutación en la base del ADN en cualquier punto de la región superpuesta afectaría a los transcritos de todos los genes involucrados. Esta definición incluye las regiones no traducidas 5′ y 3′ (UTR) junto con los intrones .

La sobreimpresión se refiere a un tipo de solapamiento en el que toda o parte de la secuencia de un gen se lee en un marco de lectura alternativo de otro gen en el mismo locus . [ 4 ] Se cree que los marcos de lectura abiertos (ORF) alternativos se crean mediante sustituciones de nucleótidos críticas dentro de un gen preexistente expresable, que puede ser inducido a expresar una proteína novedosa mientras aún se conserva la función del gen original. [ 5 ] Se ha planteado la hipótesis de que la sobreimpresión es un mecanismo para la aparición de novo de nuevos genes a partir de secuencias existentes, ya sean genes más antiguos o regiones previamente no codificantes del genoma. [ 6 ] Se cree que la mayoría de los genes solapados, o genes cuyas secuencias de nucleótidos expresables se solapan parcialmente entre sí, evolucionaron en parte debido a este mecanismo, lo que sugiere que cada solapamiento está compuesto por un gen ancestral y un gen nuevo. [ 7 ] Posteriormente, también se cree que la sobreimpresión es una fuente de proteínas novedosas, ya que las proteínas de novo codificadas por estos genes novedosos generalmente carecen de homólogos remotos en las bases de datos. [ 8 ] Los genes sobreimpresos son características particularmente comunes de la organización genómica de los virus, que probablemente aumentan considerablemente el número de genes potencialmente expresables a partir de un pequeño conjunto de información genética viral. [ 9 ] Es probable que la sobreimpresión sea responsable de la generación de numerosas proteínas novedosas por parte de los virus a lo largo de su historia evolutiva .

Clasificación

Superposición en tándem fuera de fase de los genes mitocondriales humanos ATP8 (+1 marco, en rojo) y ATP6 (+3 marco, en azul) [ 10 ]

Los genes pueden superponerse de diversas maneras y pueden clasificarse según sus posiciones relativas entre sí. [ 3 ] [ 11 ] [ 12 ] [ 13 ] [ 14 ]

  • Solapamiento unidireccional o en tándem : el extremo 3' de un gen se solapa con el extremo 5' de otro gen en la misma hebra. Esta disposición se puede simbolizar con la notación →  →, donde las flechas indican el marco de lectura de principio a fin.
  • Superposición convergente o frontal : los extremos 3' de los dos genes se superponen en hebras opuestas. Esto se puede escribir como →  ←.
  • Solapamiento divergente o de cola : los extremos 5' de los dos genes se solapan en hebras opuestas. Esto se puede escribir como ←  →.

Los genes superpuestos también pueden clasificarse por fases , que describen sus marcos de lectura relativos : [ 3 ] [ 11 ] [ 12 ] [ 13 ] [ 14 ]

  • La superposición en fase se produce cuando las secuencias compartidas utilizan el mismo marco de lectura. Esto también se conoce como "fase 0". Los genes unidireccionales con superposición en fase 0 no se consideran genes distintos, sino sitios de inicio alternativos del mismo gen.
  • Las superposiciones desfasadas ocurren cuando las secuencias compartidas utilizan marcos de lectura diferentes. Esto puede suceder en la "fase 1" o la "fase 2", dependiendo de si los marcos de lectura están desfasados ​​en 1 o 2 nucleótidos. Dado que un codón tiene tres nucleótidos de longitud, un desfase de tres nucleótidos corresponde a un marco de lectura en fase (fase 0).

Estudios sobre genes superpuestos sugieren que su evolución puede resumirse en dos modelos posibles. [ 4 ] En un modelo, las dos proteínas codificadas por sus respectivos genes superpuestos evolucionan bajo presiones de selección similares . Las proteínas y la región de superposición están altamente conservadas cuando se favorece una fuerte selección en contra del cambio de aminoácidos . Se razona que los genes superpuestos evolucionan bajo restricciones estrictas, ya que una sola sustitución de nucleótido puede alterar la estructura y la función de las dos proteínas simultáneamente. Un estudio sobre el virus de la hepatitis B (VHB), cuyo genoma de ADN contiene numerosos genes superpuestos, mostró que el número medio de sustituciones de nucleótidos sinónimas por sitio en las regiones codificantes superpuestas era significativamente menor que el de las regiones no superpuestas. [ 15 ] El mismo estudio mostró que era posible que algunas de estas regiones superpuestas y sus proteínas divergieran significativamente del original cuando hay una selección débil en contra del cambio de aminoácidos. El dominio espaciador de la polimerasa y la región pre-S1 de una proteína de superficie del VHB, por ejemplo, tenían un porcentaje de aminoácidos conservados del 30 % y el 40 %, respectivamente. [ 15 ] Sin embargo, se sabe que estas regiones superpuestas son menos importantes para la replicación en comparación con las regiones superpuestas que estaban altamente conservadas entre diferentes cepas de VHB, que son absolutamente esenciales para el proceso.

El segundo modelo sugiere que las dos proteínas y sus respectivos genes superpuestos evolucionan bajo presiones de selección opuestas: un marco experimenta selección positiva mientras que el otro está bajo selección purificadora . En los tombusvirus , las proteínas p19 y p22 están codificadas por genes superpuestos que forman una región codificante de 549 nt, y se ha demostrado que p19 está bajo selección positiva mientras que p22 está bajo selección purificadora. [ 16 ] Se mencionan ejemplos adicionales en estudios que involucran genes superpuestos del virus Sendai , [ 17 ] el virus del enrollamiento de la hoja de la patata , [ 18 ] y el parvovirus humano B19 . [ 19 ] Se sugiere que este fenómeno de genes superpuestos que experimentan diferentes presiones de selección es consecuencia de una alta tasa de sustitución de nucleótidos con diferentes efectos en los dos marcos; las sustituciones pueden ser mayoritariamente no sinónimas para un marco mientras que son mayoritariamente sinónimas para el otro marco. [ 4 ]

Evolución

Los genes superpuestos son particularmente comunes en genomas que evolucionan rápidamente, como los de virus , bacterias y mitocondrias . Pueden originarse de tres maneras: [ 20 ]

  1. Por extensión de un marco de lectura abierto (ORF) existente aguas abajo en un gen contiguo debido a la pérdida de un codón de parada ;
  2. Por extensión de un ORF existente río arriba hacia un gen contiguo debido a la pérdida de un codón de iniciación ;
  3. Mediante la generación de un ORF nuevo dentro de uno existente debido a una mutación puntual .

El uso de la misma secuencia de nucleótidos para codificar múltiples genes puede proporcionar una ventaja evolutiva debido a la reducción del tamaño del genoma y a la oportunidad de corregulación transcripcional y traduccional de los genes superpuestos. [ 12 ] [ 21 ] [ 22 ] [ 23 ] Las superposiciones de genes introducen nuevas restricciones evolutivas en las secuencias de las regiones superpuestas. [ 14 ] [ 24 ]

Orígenes de los nuevos genes

Un cladograma que indica la probable trayectoria evolutiva de la región pX, rica en genes, del virus linfotrópico T humano tipo 1 (HTLV1), un deltaretrovirus asociado a cánceres de la sangre. Esta región contiene numerosos genes superpuestos, varios de los cuales probablemente se originaron de novo mediante sobreimpresión. [ 9 ]

En 1977, Pierre-Paul Grassé propuso que uno de los genes del par podría haberse originado de novo por mutaciones para introducir nuevos ORF en marcos de lectura alternativos; describió el mecanismo como sobreimpresión . [ 25 ] : 231 Posteriormente fue corroborado por Susumu Ohno , quien identificó un gen candidato que podría haber surgido por este mecanismo. [ 26 ] Algunos genes de novo originados de esta manera pueden no permanecer superpuestos, sino subfuncionalizarse tras la duplicación génica , [ 6 ] contribuyendo a la prevalencia de genes huérfanos . Cuál miembro de un par de genes superpuestos es más joven puede identificarse bioinformáticamente ya sea por una distribución filogenética más restringida o por un uso de codones menos optimizado . [ 9 ] [ 27 ] [ 28 ] Los miembros más jóvenes del par tienden a tener un desorden estructural intrínseco mayor que los miembros más antiguos, pero los miembros más antiguos también están más desordenados que otras proteínas, presumiblemente como una forma de aliviar las mayores restricciones evolutivas impuestas por la superposición. [ 27 ] Es más probable que las superposiciones se originen en proteínas que ya tienen un alto grado de desorden. [ 27 ]

Distribución taxonómica

Genes superpuestos en el genoma del bacteriófago ΦX174. Este genoma contiene 11 genes (A, A*, BH, J, K). Los genes B, K y E se superponen con los genes A, C y D. [ 29 ]

Los genes superpuestos se dan en todos los dominios de la vida , aunque con frecuencias variables. Son especialmente comunes en los genomas virales .

virus

El supresor del silenciamiento de ARN p19 del virus del enanismo arbustivo del tomate es una proteína codificada por un gen sobreimpreso. Esta proteína se une específicamente a los siARN producidos como parte de la defensa de silenciamiento de ARN de la planta contra los virus. [ 30 ]

La existencia de genes superpuestos se identificó por primera vez en el virus ΦX174 , cuyo genoma fue el primer genoma de ADN secuenciado por Frederick Sanger en 1977. [ 29 ] Análisis previos de ΦX174, un pequeño bacteriófago de ADN monocatenario que infectaba a la bacteria Escherichia coli , sugirieron que las proteínas producidas durante la infección requerían secuencias codificantes más largas que la longitud medida de su genoma. [ 31 ] El análisis del genoma de 5386 nucleótidos completamente secuenciado mostró que el virus poseía una superposición extensa entre regiones codificantes, revelando que algunos genes (como los genes D y E) se traducían a partir de las mismas secuencias de ADN pero en diferentes marcos de lectura. [ 29 ] [ 31 ] Se demostró que un sitio de inicio alternativo dentro del gen de replicación del genoma A de ΦX174 expresa una proteína truncada con una secuencia codificante idéntica al extremo C de la proteína A original pero que posee una función diferente [ 32 ] [ 33 ] Se concluyó que otros sitios no descubiertos de síntesis de polipéptidos podrían estar ocultos a través del genoma debido a genes superpuestos. Se demostró que un gen de novo identificado de otro locus de genes superpuestos expresa una proteína novedosa que induce la lisis de E. coli al inhibir la biosíntesis de su pared celular [56], lo que sugiere que la creación de proteínas de novo a través del proceso de sobreimpresión puede ser un factor significativo en la evolución de la patogenicidad de los virus. [ 4 ] Otro ejemplo es el gen ORF3d en el virus SARS-CoV 2. [ 1 ] [ 34 ] Los genes superpuestos son particularmente comunes en los genomas virales . [ 9 ] Algunos estudios atribuyen esta observación a la presión selectiva hacia tamaños de genoma pequeños mediada por las restricciones físicas del empaquetamiento del genoma en una cápside viral , particularmente una de geometría icosaédrica . [ 35 ] Sin embargo, otros estudios cuestionan esta conclusión y argumentan que la distribución de solapamientos en los genomas virales es más probable que refleje la sobreimpresión como origen evolutivo de los genes virales superpuestos. [36 ] La sobreimpresión es una fuente común dede novoen los virus. [ 28 ]

La proporción de virus con secuencias codificantes superpuestas dentro de sus genomas varía. [ 2 ] Los virus de ARN de doble cadena tienen menos de una cuarta parte que las contiene, mientras que casi tres cuartas partes de los retrovirus y los virus con genomas de ADN de cadena simple contienen secuencias codificantes superpuestas. [ 37 ] Los virus segmentados en particular, o virus con su genoma dividido en piezas separadas y empaquetadas ya sea todas en la misma cápside o en cápsides separadas, tienen más probabilidades de contener una secuencia superpuesta que los virus no segmentados. [ 37 ] Los virus de ARN tienen menos genes superpuestos que los virus de ADN, que poseen tasas de mutación más bajas y tamaños de genoma menos restrictivos. [ 37 ] [ 38 ] La menor tasa de mutación de los virus de ADN facilita una mayor novedad genómica y exploración evolutiva dentro de un genoma estructuralmente restringido y puede ser el principal impulsor de la evolución de los genes superpuestos. [ 39 ] [ 40 ]

Los estudios de genes virales sobreimpresos sugieren que sus productos proteicos tienden a ser proteínas accesorias que no son esenciales para la proliferación viral, pero contribuyen a la patogenicidad . Las proteínas sobreimpresas a menudo tienen distribuciones de aminoácidos inusuales y altos niveles de desorden intrínseco . [ 41 ] En algunos casos, las proteínas sobreimpresas tienen estructuras tridimensionales bien definidas, pero novedosas; [ 42 ] un ejemplo es el supresor del silenciamiento de ARN p19 que se encuentra en los Tombusvirus , que tiene tanto un plegamiento proteico novedoso como un modo de unión novedoso en el reconocimiento de siRNAs . [ 28 ] [ 30 ] [ 43 ]

procariotas

Las estimaciones de solapamiento de genes en genomas bacterianos suelen encontrar que alrededor de un tercio de los genes bacterianos se solapan, aunque generalmente solo por unos pocos pares de bases. [ 12 ] [ 44 ] [ 45 ] La mayoría de los estudios de solapamiento en genomas bacterianos encuentran evidencia de que el solapamiento cumple una función en la regulación génica , permitiendo que los genes solapados se corregulan transcripcional y traduccionalmente . [ 12 ] [ 23 ] En genomas procariotas, los solapamientos unidireccionales son los más comunes, posiblemente debido a la tendencia de los genes procariotas adyacentes a compartir orientación. [ 12 ] [ 14 ] [ 11 ] Entre los solapamientos unidireccionales, los solapamientos largos se leen más comúnmente con un desplazamiento de un nucleótido en el marco de lectura (es decir, fase 1) y los solapamientos cortos se leen más comúnmente en la fase 2. [ 45 ] [ 46 ] Los solapamientos largos de más de 60 pares de bases son más comunes para genes convergentes; sin embargo, los supuestos solapamientos largos tienen tasas muy altas de anotación errónea . [ 47 ] Los ejemplos sólidamente validados de solapamientos largos en genomas bacterianos son raros; en el organismo modelo bien estudiado Escherichia coli , solo cuatro pares de genes están bien validados como que tienen solapamientos largos y superpuestos. [ 48 ]

Eucariotas

En comparación con los genomas procariotas, los genomas eucariotas suelen estar mal anotados y, por lo tanto, identificar solapamientos genuinos es relativamente difícil. [ 28 ] Sin embargo, se han documentado ejemplos de solapamientos de genes validados en una variedad de organismos eucariotas, incluidos mamíferos como ratones y humanos. [ 49 ] [ 50 ] [ 51 ] [ 52 ] Los eucariotas difieren de los procariotas en la distribución de los tipos de solapamiento: mientras que los solapamientos unidireccionales (es decir, de la misma hebra) son los más comunes en procariotas, los solapamientos de hebras opuestas o antiparalelas son más comunes en eucariotas. Entre los solapamientos de hebras opuestas, la orientación convergente es la más común. [ 50 ] La mayoría de los estudios de solapamiento de genes eucariotas han encontrado que los genes solapados están sujetos extensamente a la reorganización genómica incluso en especies estrechamente relacionadas, y por lo tanto, la presencia de un solapamiento no siempre está bien conservada. [ 51 ] [ 53 ] La superposición con genes más antiguos o menos restringidos taxonómicamente también es una característica común de los genes que probablemente se originaron de novo en un linaje eucariota determinado. [ 51 ] [ 54 ] [ 55 ]

Función

Las funciones precisas de los genes superpuestos parecen variar entre los dominios de la vida, pero varios experimentos han demostrado que son importantes para los ciclos de vida de los virus a través de la expresión y estequiometría adecuadas de las proteínas [ 56 ] , así como también desempeñan un papel en el correcto plegamiento de las proteínas [ 57 ] . También se ha creado una versión del bacteriófago ΦX174 en la que se eliminaron todos los genes superpuestos [ 58 ], lo que demuestra que no eran necesarios para la replicación.

La retención y evolución de genes superpuestos dentro de los virus también puede deberse a limitaciones de tamaño de la cápside . [ 59 ] Se observó una pérdida de viabilidad drástica en virus con genomas diseñados para ser más largos que el genoma de tipo salvaje. [ 60 ] Aumentar la longitud del genoma de ADN monocatenario de ΦX174 en >1% resulta en una pérdida casi completa de infectividad , que se cree que es el resultado de las estrictas restricciones físicas impuestas por el volumen finito de la cápside. [ 61 ] Estudios sobre virus adenoasociados como vectores de administración de genes mostraron que el empaquetamiento viral está restringido por límites de tamaño de carga genética, lo que requiere el uso de múltiples vectores para administrar genes humanos grandes como CFTR81. [ 62 ] [ 63 ] Por lo tanto, se sugiere que los genes superpuestos evolucionaron como un medio para superar estas restricciones físicas, aumentando la diversidad genética al utilizar solo la secuencia existente en lugar de aumentar la longitud del genoma.

Métodos para identificar genes y ORF superpuestos

Los métodos estandarizados como la anotación del genoma pueden ser inapropiados para la detección de genes superpuestos ya que dependen de genes ya curados mientras que los genes superpuestos generalmente se pasan por alto contienen una composición de secuencia atípica. [ 2 ] [ 64 ] [ 65 ] [ 66 ] Los estándares de anotación del genoma también suelen estar sesgados en contra de las superposiciones de características, como genes completamente contenidos dentro de otro gen. [ 67 ] Además, algunas canalizaciones bioinformáticas como la canalización RAST penalizan notablemente las superposiciones entre ORF predichos. [ 68 ] Sin embargo, el rápido avance de las herramientas de medición de proteínas y ARN a escala del genoma junto con algoritmos de predicción cada vez más avanzados han revelado una avalancha de genes y ORF superpuestos dentro de numerosos genomas. [ 2 ] Los métodos proteogenómicos han sido esenciales para descubrir numerosos genes superpuestos e incluyen una combinación de técnicas como proteómica de abajo hacia arriba , perfilado de ribosomas , secuenciación de ADN y perturbación . La secuenciación de ARN también se utiliza para identificar regiones genómicas que contienen transcripciones superpuestas. Se ha utilizado para identificar 180.000 ORF alternativos dentro de regiones codificantes previamente anotadas encontradas en humanos. [ 69 ] Los ORF recién descubiertos como estos se verifican utilizando una variedad de técnicas de genética inversa , como CRISPR-Cas9 y la interrupción de Cas9 catalíticamente inactiva (dCas9) . [ 70 ] [ 71 ] [ 72 ] También se realizan intentos de prueba por síntesis para demostrar sin lugar a dudas la ausencia de cualquier gen superpuesto no descubierto. [ 73 ]

Véase también

Referencias

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