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Genética del trastorno de estrés postraumático

Las influencias genéticas del trastorno de estrés postraumático ( TEPT ) no se comprenden del todo debido a las limitaciones de cualquier estudio genético de enfermedades mental...

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Las influencias genéticas del trastorno de estrés postraumático ( TEPT ) no se comprenden del todo debido a las limitaciones de cualquier estudio genético de enfermedades mentales; dado que no es éticamente posible inducirlo en grupos seleccionados. Por ello, todos los estudios deben utilizar grupos que se dan de forma natural, con similitudes y diferencias genéticas, lo que limita la cantidad de datos disponibles. Aun así, la genética desempeña un papel en el desarrollo del TEPT.

Investigación e influencias potenciales

Aproximadamente el 30% de la varianza en el TEPT se debe únicamente a factores genéticos. [ 1 ] En gemelos expuestos al combate en la Guerra de Vietnam , un gemelo monocigótico (idéntico) con TEPT se asoció con un mayor riesgo de que el otro gemelo también lo padeciera, en comparación con los gemelos dicigóticos (no idénticos); [ 2 ] además, el trauma por agresión (en comparación con el trauma no agresivo) tenía más probabilidades de exacerbar estos efectos. [ 3 ]

También existen pruebas de que las personas con un hipocampo genéticamente más pequeño tienen más probabilidades de desarrollar trastorno de estrés postraumático (TEPT) tras un suceso traumático.

Las investigaciones también han revelado que el TEPT comparte muchas influencias genéticas comunes a otros trastornos psiquiátricos. Los trastornos de pánico y ansiedad generalizada y el TEPT comparten el 60 % de la misma varianza genética. La dependencia del alcohol, la nicotina y las drogas comparten más del 40 % de similitudes genéticas. [ 1 ] Otros trastornos, como la depresión , la esquizofrenia y el trastorno bipolar , comparten los mismos fenotipos genéticos fundamentales que el TEPT.

Naturaleza versus crianza

El potencial de un individuo para desarrollar muchos trastornos psicológicos está fuertemente influenciado por fenotipos genéticos , pero este no es el único factor contribuyente. El entorno también juega un papel importante, especialmente en trastornos basados ​​en traumas como el TEPT, dado que ciertas experiencias vitales pueden desencadenar la activación de un fenotipo genético subyacente que podría haber estado latente. [ 4 ] Esto se puede comprender mejor examinando el modelo de diátesis-estrés para el desarrollo de trastornos psicológicos, que explica que ciertos individuos, debido a sus fenotipos genéticos, son más susceptibles a los trastornos psicológicos cuando se enfrentan a las mismas situaciones o estímulos vitales estresantes que otros individuos sin estos mismos fenotipos genéticos subyacentes. [ 5 ]

Efectos de los neurotransmisores y las hormonas

El ácido gamma-aminobutírico (GABA) es el principal neurotransmisor inhibidor del cerebro. Un estudio de 2009 [ 6 ] informó de una interacción significativa entre tres polimorfismos de un solo nucleótido (SNP) en el gen del receptor alfa-2 del GABA y la gravedad del trauma infantil en la predicción del TEPT en adultos. [ 1 ] Otro estudio [ 7 ] encontró una asociación entre un SNP específico del gen RGS2 [ nota 1 ] y los síntomas del TEPT en adultos que experimentaron un alto estrés ambiental (exposición a huracanes) y un bajo apoyo social. [ 1 ]

Estudios de 2008 encontraron que varios SNP en el gen FKBP5 (proteína de unión a FK506 5) interactúan con el trauma infantil para predecir la gravedad del TEPT en adultos. [ 8 ] [ 9 ] Estos hallazgos sugieren que las personas con estos SNP que sufrieron abusos en la infancia son más susceptibles al TEPT en la edad adulta. Esto es particularmente importante dado que los SNP de FKBP5 se han asociado previamente con la disociación peritraumática en niños con lesiones médicas (es decir, disociación en el momento del trauma infantil), [ 10 ] [ 11 ] que a su vez se ha demostrado que es predictiva del TEPT. [ 12 ] [ 13 ] Además, FKBP5 puede estar menos expresado en aquellos con TEPT actual. [ 14 ]

En 2011, otro estudio halló que un único SNP en un supuesto elemento de respuesta a estrógenos en el gen ADCYAP1R1 [ nota 2 ] predice el diagnóstico y los síntomas del TEPT en mujeres. [ 15 ] Cabe mencionar que este SNP también está asociado con la discriminación del miedo. El estudio sugiere que las alteraciones en la vía PACAP /PAC1 están implicadas en las respuestas anormales al estrés subyacentes al TEPT.

influencias ambientales

El TEPT es un trastorno psiquiátrico que requiere un evento ambiental al que los individuos pueden responder de diversas maneras. Por ello, los estudios de interacción gen-ambiente tienden a ser más indicativos de su efecto sobre la probabilidad de TEPT que los estudios del efecto principal del gen. Diversos estudios han demostrado la interacción entre el gen FKBP5 y el entorno infantil para predecir la gravedad del TEPT. Se han asociado polimorfismos en FKBP5 con la disociación peritraumática en niños con enfermedades mentales. [ 1 ]

Un estudio de 2008 realizado en afroamericanos de zonas urbanas marginales con alto grado de trauma demostró que cuatro polimorfismos del gen FKBP5 interactuaban con la gravedad del abuso infantil para predecir la gravedad de los síntomas del TEPT en adultos. Este hallazgo se replicó parcialmente en un estudio de 2010, que informó que, dentro de la población afroamericana, el genotipo TT del gen FKBP5 se asocia con el mayor riesgo de TEPT entre quienes experimentaron adversidad infantil, mientras que aquellos con este genotipo que no experimentaron adversidad infantil tuvieron el menor riesgo de TEPT. [ 1 ] Además, la dependencia del alcohol interactúa con los polimorfismos del gen FKBP5 y la adversidad infantil para aumentar el riesgo de TEPT en estas poblaciones.

Un estudio de 2005 halló que el ARNm de FKPB5 se expresaba de forma diferencial en pacientes traumatizados atendidos en urgencias a quienes posteriormente se les diagnosticó TEPT. Sin embargo, un estudio de 2009 halló que la expresión del ARNm de FKPB5 estaba reducida en los supervivientes del 11-S diagnosticados con TEPT. [ 1 ]

Influencias genéticas

La catecol-O-metiltransferasa (COMT) es una enzima que cataliza la degradación extraneuronal de las catecolaminas . El gen que codifica la COMT presenta un polimorfismo funcional en el que una valina ha sido sustituida por una metionina en el codón 158. Este polimorfismo conlleva una menor actividad enzimática y se ha asociado a una degradación más lenta de las catecolaminas. Un estudio realizado con supervivientes del genocidio ruandés indicó que los portadores del alelo Val mostraron la relación de respuesta esperada entre un mayor número de eventos traumáticos a lo largo de la vida y un diagnóstico de TEPT. Sin embargo, aquellos con homocigosis para el genotipo Met/Met mostraron un alto riesgo de TEPT a lo largo de la vida, independientemente del número de experiencias traumáticas. Los portadores del genotipo Met/Met también mostraron una extinción reducida de las respuestas de miedo condicionado, lo que podría explicar el alto riesgo de TEPT experimentado por este genotipo. [ 1 ]

Muchos genes influyen en el neurocircuito límbico-frontal debido a su complejidad. El alelo D2A1 del gen del receptor de dopamina D2 ( DRD2 ) tiene una fuerte asociación con el diagnóstico de TEPT. El alelo D2A1 también ha mostrado una asociación significativa con el TEPT en personas con antecedentes de consumo excesivo de alcohol. Además, un polimorfismo en el gen del transportador de dopamina SLC6A3 tiene una asociación significativa con el TEPT crónico. Un polimorfismo del gen del receptor de serotonina 2A se ha asociado con el TEPT en mujeres coreanas. Se ha demostrado que el alelo corto de la región promotora del transportador de serotonina (5-HTTLPR) es menos eficiente que el alelo largo y se asocia con la respuesta de la amígdala para la extinción del condicionamiento del miedo. Sin embargo, el alelo corto se asocia con un menor riesgo de TEPT en un entorno de bajo riesgo, pero con un alto riesgo de TEPT en un entorno de alto riesgo. El genotipo s/s demostró un alto riesgo de desarrollar TEPT incluso en respuesta a un número reducido de eventos traumáticos, pero aquellos con el alelo l demuestran mayores tasas de TEPT con el aumento de las experiencias traumáticas. [ 1 ]

Un estudio de asociación de genoma completo (GWAS) ofrece la oportunidad de identificar nuevas variantes de riesgo para el TEPT que, a su vez, contribuirán a nuestra comprensión de la etiología del trastorno. Los resultados preliminares indican la viabilidad y el potencial de los GWAS para identificar biomarcadores de conductas relacionadas con la ansiedad que sugieren un futuro para el TEPT. Estos estudios conducirán al descubrimiento de nuevos loci para la susceptibilidad y la sintomatología de los trastornos de ansiedad, incluido el TEPT. [ 1 ]

Epigenética

La modificación epigenética es un cambio en el ADN inducido por el ambiente que altera la función de un gen en lugar de su estructura. Su mecanismo biológico generalmente implica la metilación de la citosina dentro de un gen, lo que conduce a una disminución de la transcripción y, por lo tanto, a una reducción de la expresión del gen. La modificación epigenética puede brindar información sobre la importancia del momento del desarrollo en el que se produce la exposición a factores estresantes en la aparición de los cambios fenotípicos asociados con el TEPT. [ 1 ]

Las alteraciones neuroendocrinas observadas en modelos animales son paralelas a las del TEPT en humanos, donde los bajos niveles basales de cortisol y la supresión aumentada del cortisol en respuesta a glucocorticoides sintéticos se vuelven hereditarios . Se han demostrado niveles más bajos de ARNm del receptor de glucocorticoides (GR) en el hipocampo de víctimas de suicidio con antecedentes de abuso infantil. Aunque no ha sido posible monitorizar el estado de metilación a lo largo del tiempo, la interpretación es que los cambios de metilación en el desarrollo temprano son duraderos y persistentes. Se hipotetiza que los cambios mediados epigenéticamente en el eje HPA podrían estar asociados con una mayor vulnerabilidad al TEPT después de eventos traumáticos. Estos hallazgos respaldan el mecanismo en el que el trauma en la infancia se valida fuertemente como un factor de riesgo para el desarrollo de TEPT en la edad adulta al recalibrar el punto de ajuste y la respuesta al estrés del eje HPA. [ 1 ]

Los mecanismos epigenéticos también pueden ser relevantes para el entorno intrauterino. Las madres embarazadas que desarrollaron TEPT a raíz de los ataques del 11-S tuvieron bebés con niveles más bajos de cortisol salival, pero solo si la exposición traumática ocurrió durante el tercer trimestre de gestación. Estos cambios se producen mediante la transmisión de respuestas hormonales al feto, lo que lleva a una reprogramación de la respuesta a los glucocorticoides en la descendencia. [ 1 ] Estudios independientes han reportado un mayor riesgo de TEPT y niveles bajos de cortisol en la descendencia de mujeres sobrevivientes del Holocausto con TEPT. [ 1 ]

psicología evolutiva

La psicología evolutiva interpreta las respuestas de miedo como adaptaciones que pudieron haber sido útiles en el entorno ancestral para evitar o afrontar diversas amenazas. En general, los mamíferos muestran varios comportamientos defensivos que dependen aproximadamente de la proximidad de la amenaza: evitación, inmovilidad vigilante, retirada, defensa agresiva, apaciguamiento y, finalmente, inmovilidad total (esta última posiblemente para confundir el reflejo de ataque de un depredador o para simular un cuerpo muerto y contaminado). El TEPT puede corresponder a la sobreactivación de estos circuitos del miedo y ser causado por ella. Por lo tanto, los comportamientos de evitación del TEPT pueden corresponder a la evitación y retirada de amenazas por parte de los mamíferos. Un recuerdo intensificado de amenazas pasadas puede aumentar la evitación de situaciones similares en el futuro, así como ser un requisito previo para analizar la amenaza pasada y desarrollar mejores comportamientos defensivos si la amenaza se repite. La hiperactivación del TEPT puede corresponder a la inmovilidad vigilante y la defensa agresiva. El trastorno de estrés postraumático complejo (y fenómenos como el síndrome de Estocolmo ) pueden corresponder en parte a la etapa de apaciguamiento y posiblemente a la etapa de inmovilidad total. [ 16 ] [ 17 ]

Puede haber explicaciones evolutivas para las diferencias en la resiliencia a eventos traumáticos. Por ejemplo, el TEPT es de cinco a diez veces menos común después de incendios traumáticos que después de abuso físico o combate. Esto puede explicarse por el hecho de que eventos como los incendios forestales han sido parte de la historia evolutiva de los mamíferos desde hace mucho tiempo. [ 18 ] En contraste, el TEPT es mucho más común después de la guerra moderna, quizás porque el combate moderno prolongado es un desarrollo evolutivamente nuevo y muy diferente de las rápidas incursiones intergrupales que se argumenta que caracterizaron el Paleolítico . [ 19 ] [ 20 ]

Notas

  1. ↑ RGS2 codifica una proteína que disminuyela señalización de los receptores acoplados a proteínas G.
  2. ↑ ADCYAP1R1 codifica el receptor de polipéptido activador de la adenilato ciclasa hipofisaria tipo I, o PAC1.

Referencias

  1. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 Skelton K , Ressler KJ, Norrholm SD, Jovanovic T, Bradley-Davino B (2012). "TEPT y variantes genéticas: nuevas vías y nuevas ideas" . Neuropharmacology . 62 ( 2): 628– 637. doi : 10.1016/j.neuropharm.2011.02.013 . PMC 3136568. PMID 21356219 .  
  2. ↑ True WR, Rice J, Eisen SA, Heath AC, Goldberg J, Lyons MJ, Nowak J (1993). "Un estudio de gemelos sobre las contribuciones genéticas y ambientales a la susceptibilidad a los síntomas de estrés postraumático". Arch. Gen. Psychiatry . 50 (4): 257– 64. doi : 10.1001/archpsyc.1993.01820160019002 . PMID 8466386 . 
  3. ↑ Kremen, William (31 de marzo de 2011). " Estudios de gemelos sobre el trastorno de estrés postraumático: diferenciando los factores de vulnerabilidad de las secuelas" . Neuropharmacology . 62 (2): 647– 653. doi : 10.1016/j.neuropharm.2011.03.012 . PMC 3153636. PMID 21443892 .  
  4. ↑ Duncan, Laramie (23 de octubre de 2018). " Resultados sólidos de 25 años de investigación genética del TEPT" . Current Psychiatry Reports . 20 (115): 115. doi : 10.1007/s11920-018-0980-1 . PMC 6209025. PMID 30350223 .  
  5. ↑ Edmondson, Donald; Kronish, Ian M.; Wasson, Lauren Taggart; Giglio, James F.; Davidson, Karina W.; Whang, William (2014-06-01). "Una prueba del modelo de diátesis-estrés en el servicio de urgencias: ¿Quién desarrolla TEPT después de un síndrome coronario agudo?" . Journal of Psychiatric Research . 53 : 8– 13. doi : 10.1016/j.jpsychires.2014.02.009 . ISSN 0022-3956 . PMC 4023688 . PMID 24612925 .   
  6. ↑ Nelson, Elliot C.; Agrawal, Arpana; et al. (19 de febrero de 2009). "Asociación de la exposición a traumas infantiles y polimorfismos de GABRA2 con el riesgo de trastorno de estrés postraumático en adultos" . Mol Psychiatry . 14 (3): 234– 235. doi : 10.1038/mp.2008.81 . PMC 3291097. PMID 19229201 .   
  7. ↑ Amstadter, Ananda B.; et al. (2008) [Abril 2009]. "Una variante en RGS2 modera los síntomas de estrés postraumático tras la exposición a un evento potencialmente traumático" . Journal of Anxiety Disorders . 23 (3): 369– 373. doi : 10.1016/j.janxdis.2008.12.005 . PMC 2735848. PMID 19162436 .   
  8. ↑ Newton, Phil (16 de noviembre de 2008). "Un gen para la ansiedad, la depresión y el trastorno de estrés postraumático; FKBP5" . Psychology Today . Recuperado el 29 de noviembre de 2011 .
  9. ↑ Binder EB, Bradley RG, Liu W, Epstein MP, Deveau TC, Mercer KB, Tang Y, Gillespie CF, Heim CM, Nemeroff CB, Schwartz AC, Cubells JF, Ressler KJ (2008). "Asociación de polimorfismos de FKBP5 y abuso infantil con riesgo de síntomas de trastorno de estrés postraumático en adultos" . JAMA . 299 (11): 1291– 305. doi : 10.1001/jama.299.11.1291 . PMC 2441757. PMID 18349090 .  
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  18. ↑ Bracha 2006 , apartado 9.1.
  19. ↑ Bracha 2006 , apartado 9.4.
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