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Jorge Michalopoulos

George K. Michalopoulos es un patólogo y académico greco-estadounidense . Se desempeñó como profesor de patología experimental Maud L. Menten y presidente del Departamento de Pa...

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George K. Michalopoulos es un patólogo y académico greco-estadounidense . Se desempeñó como profesor de patología experimental Maud L. Menten y presidente del Departamento de Patología de la Universidad de Pittsburgh y UPMC desde 1991 hasta 2023. [1]

Michalopoulos es más conocido por su investigación en los procesos moleculares asociados con la regeneración del hígado , con un enfoque específico en la importancia del factor de crecimiento de los hepatocitos (HGF) y su receptor (MET), así como el papel de la matriz extracelular . [2] Es el destinatario del Premio Rous Whipple de la Sociedad Estadounidense de Patología Investigativa en 2009, [3] el Premio al Científico Distinguido de la Fundación Estadounidense del Hígado de 2010 , [4] y fue nombrado Profesor Distinguido por la Universidad de Pittsburgh en 2012. [5]

Michalopoulos es miembro de la Asociación Estadounidense para el Avance de la Ciencia y de la Asociación Estadounidense para el Estudio de Enfermedades Hepáticas , y miembro electo de la Asociación de Médicos Estadounidenses [6] y de la Academia Nacional Griega. [7]

Educación

Michalopoulos obtuvo un doctorado en medicina en la Universidad de Atenas en 1969 y un doctorado en Oncología en la Facultad de Medicina y Salud Pública de la Universidad de Wisconsin-Madison , donde también completó su residencia en patología anatómica en 1977. [1]

Carrera

Michalopoulos comenzó su carrera académica como profesor adjunto de patología en el Centro Médico de la Universidad de Duke en 1977, y más tarde fue nombrado profesor asociado en 1983 y profesor en 1987. Se desempeñó como profesor y presidente del Departamento de Patología de la Universidad de Pittsburgh y UPMC de 1991 a 2023, y permaneció como profesor de patología después de dejar la cátedra de patología. [5] También se desempeñó como decano interino de la Facultad de Medicina de 1995 a 1998.

En 2008, Michalopoulos fue nombrado presidente de la Junta de Asesores Científicos del Instituto Nacional sobre Abuso de Alcohol y Alcoholismo en el NIH, [8] y luego se desempeñó como presidente de la Asociación Estadounidense de Patología Investigativa de 2016 a 2017. [9]

Investigación

Michalopoulos ha contribuido al campo de la patología a través de su trabajo sobre la función hepática , la regeneración y la carcinogénesis . Ha utilizado varios modelos experimentales, como cultivos de hepatocitos , organoides hepáticos , líneas celulares establecidas, estudios sobre la regeneración hepática después de una hepatectomía parcial , exámenes de la regeneración a través de vías de células progenitoras , investigaciones sobre el agrandamiento del hígado inducido por mitógenos químicos (conocido como hepatomegalia aumentativa ) y análisis de la carcinogénesis hepática utilizando modelos de roedores , junto con el análisis genómico del cáncer de hígado humano . [2]

Descubrimiento del factor de crecimiento de hepatocitos y su receptor

Michalopoulos ha investigado el factor de crecimiento de hepatocitos (HGF) y su receptor HGFR, también conocido como MET, y su importancia para la regeneración hepática. Utilizó cultivos de hepatocitos como bioensayos y descubrió e identificó al HGF como un mitógeno circulante en la sangre periférica. [10] También descubrió que el HGF funciona como ligando para el receptor c-MET, y que el HGF estimula la fosforilación y la actividad quinasa de la proteína p190c-met, documentando la interacción funcional entre ambos. [11] Además, observó un aumento temprano del HGF plasmático después de una hepatectomía parcial, derivado de la liberación de HGF de la matriz extracelular hepática mediada por la activación de la uroquinasa y coincidiendo con las señales de regeneración hepática. Estos estudios documentaron el papel fundamental del factor de crecimiento de hepatocitos plasmático y la noradrenalina en el fomento de la regeneración hepática. [12]

Michalopoulos, junto con Liu y Zarnegar, también identificaron y caracterizaron el gen del factor de crecimiento de hepatocitos (HGF) del ratón, revelando su homología con otras proteínas que contienen kringle e indicando su probable evolución a través de la duplicación genética y la redistribución de exones, con una conservación significativa entre varias especies de vertebrados. [13]

Vías de señalización temprana que desencadenan la regeneración del hígado

Michalopoulos estudió las vías de señalización tempranas que desencadenan la regeneración hepática. En 1999, identificó EGFR y MET como las dos únicas tirosina quinasas receptoras mitogénicas vinculadas a las señales proliferativas de los hepatocitos, mostrando su activación temprana durante el proceso regenerativo y el papel vital que desempeñan en estos eventos regenerativos. [14] Además, destacó la importancia del receptor adrenérgico alfa-1 en la amplificación de las señales regenerativas, [15] la activación casi instantánea de la uroquinasa, que inicia una secuencia de remodelación de la matriz, junto con la liberación y activación de HGF tanto en el hígado como en la sangre periférica. [16] Además, su investigación reveló la activación temprana de la señalización de Notch y Wnt/beta catenina poco después de la hepatectomía. [17] La ​​importancia de EGFR y MET para el control de la regeneración hepática se demostró cuando la inhibición combinada de los dos receptores resultó en la detención completa de la regeneración hepática, seguida de la muerte de los ratones. [18]

Mecanismos de terminación de la regeneración hepática

Michalopoulos investigó los mecanismos de terminación de la regeneración hepática. Él y sus colegas investigaron la relación original entre el peso del hígado y el peso corporal después del proceso de regeneración, acuñando el término "hepatostato". [19] Demostró que los mecanismos que rigen la terminación de la regeneración hepática, que involucran a la quinasa ligada a la integrina (ILK) y proteínas pericelulares como el glipicano 3 (GPC3), son altamente complejos, y la interrupción de estas vías influye en el resultado regenerativo y el peso final del hígado. La eliminación de ILK conduce a una regeneración excesiva, mientras que la sobreexpresión de GPC3 da como resultado una regeneración defectuosa, [20] ya que tanto GPC3 como ILK regulan las vías de señalización de los supresores del crecimiento, que a menudo se interrumpen en el cáncer de hígado. [21] Además, descubrió que GPC3 ejerce su influencia uniéndose a CD81 e inhibiéndolo, el punto de entrada del virus de la hepatitis C, e interactúa con Sonic Hedgehog, una proteína de señalización que desencadena el crecimiento de células no parenquimatosas. [22] También determinó que la interacción entre el VHC, GPC3 y CD81 activa la vía Hippo a través de la fosforilación de Ezrin y disminuye el Yap nuclear. [23]

Las contribuciones de Michalopoulos en los estudios de regeneración hepática fueron reconocidas en un análisis bibliométrico. [24]

Transdiferenciación de hepatocitos y células biliares en la reparación hepática

Michalopoulos investigó la transdiferenciación de hepatocitos y células biliares en la reparación hepática. En un estudio colaborativo, demostró que las células con fenotipos de "progenitoras de hepatocitos" que maduran en hepatocitos cuando se impide la proliferación de hepatocitos durante el proceso de regeneración, se originan en el compartimento biliar. [25] Posteriormente, demostró que la vía inversa también está presente tanto en humanos como en roedores, ya que cuando el compartimento biliar sufre daño, los hepatocitos periportales adyacentes se transdiferencian en células biliares, [26] que es un proceso influenciado por la señalización de los receptores MET y EGFR. [27] En 2018, su trabajo de investigación determinó que ambos procesos de transdiferenciación están activos en el hígado humano durante la enfermedad hepática crónica y la insuficiencia hepática aguda. [28]

Alteraciones genómicas y vías de señalización en el carcinoma hepatocelular

Michalopoulos y Luo exploraron las alteraciones genómicas y las vías de señalización asociadas en el carcinoma hepatocelular humano. En un estudio conjunto, investigó los cambios genéticos y las vías asociadas en el cáncer de hígado, analizando las variaciones en el número de copias de genes en 98 casos de carcinoma hepatocelular (CHC). Identificaron la proteína específica de leucocitos 1 (LSP1) como el gen más comúnmente afectado, que afecta la vía de señalización RAF-MEK-ERK y la terminación de la regeneración hepática, y también destacaron la importancia de PTPRD en la desactivación de STAT3 y Rsu-1 como un gen supresor de la señalización de Ras con deleciones en algunos casos de CHC. [29]

Michalopoulos y sus colegas estudiaron la importancia funcional de la proteína-1 específica de leucocitos (LSP1) en el cáncer de hígado, y demostraron que la pérdida de la expresión de LSP1 mejora la proliferación y la migración en las células del hepatoma. [30] También investigó el papel de LSP1 en la regeneración hepática y la sensibilidad al sorafenib, destacando que la pérdida de la función de LSP1 aumenta la sensibilidad al tratamiento con sorafenib y promueve la proliferación hepatocelular. [31] Además, examinó el papel del glipicano-3 (GPC3) en los carcinomas hepatocelulares (HCC), revelando su asociación con CD81 y su papel en la activación de la vía Hippo, con implicaciones para la infección por VHC y la promoción de neoplasia hepática. Sus estudios demostraron que más del 70% de los HCC no expresan la proteína CD81, lo que permite que Yap aumente en los HCC. La propia GPC3 está regulada por Yap, lo que explica el alto aumento de GPC3 en los HCC en ausencia de CD81. [23]

Función del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) en la regulación de la enfermedad hepática esteatótica asociada al metabolismo (MASLD)

Michalopoulos investigó el papel del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) en la regulación de la enfermedad hepática esteatósica asociada al metabolismo (MASLD). La esteatosis hepática, debida al alcohol o al desequilibrio nutricional, está asociada con la deposición de lípidos en los hepatocitos, y las proporciones de hepatocitos afectados varían, pero el aumento descontrolado conduce a la inflamación del hígado y potencialmente al carcinoma hepatocelular (CHC). En un estudio colaborativo con Bhushan, demostró que los inhibidores químicos del EGFR ya utilizados en la farmacología humana eliminan la acumulación de lípidos en los hepatocitos. [32]

Premios y honores

  • 2009 – Premio Rous Whipple, Sociedad Estadounidense de Patología Investigativa [3]
  • 2010 – Premio al Científico Distinguido, Fundación Estadounidense del Hígado [4]
  • 2012 – Profesor de Ciencias Distinguido, Universidad de Pittsburgh [5]
  • 2013 – Doctorado honoris causa por la Universidad de Atenas
  • 2021 – Miembro correspondiente de la Academia Nacional Griega [7]

Artículos seleccionados

  • Michalopoulos, G., y Pitot, HC (1975). Cultivo primario de células hepáticas parenquimatosas sobre membranas de colágeno: observaciones morfológicas y bioquímicas. Experimental cell research, 94(1), 70-78.
  • Naldini, L., Vigna, E., Narsimhan, RP, Gaudino, G., Zarnegar, R., Michalopoulos, GK y Comoglio, PM (1991). El factor de crecimiento de hepatocitos (HGF) estimula la actividad tirosina quinasa del receptor codificado por el protooncogén c-MET. Oncogén, 6(4), 501-504.
  • Michalopoulos, GK (1990). Regeneración hepática: mecanismos moleculares de control del crecimiento. Soporte hepático artificial: conceptos, métodos, resultados, 72-93.
  • Michalopoulos, GK (2007). Regeneración hepática. Revista de fisiología celular, 213(2), 286-300.
  • Michalopoulos, GK (2020). Regeneración hepática. El hígado: biología y patobiología, 566-584.
  • Michalopoulos, GK y Bhushan, B. (2021). Regeneración hepática: mecanismos biológicos y patológicos e implicaciones. Nature Review of Gastroenterology and Hepatology, enero;18(1):40-55.

Referencias

  1. ^ ab "Dr. George K. Michalopoulos, MD".
  2. ^ ab "George Michalopoulos". académico.google.com .
  3. ^ ab "Premio ASIP Rous-Whipple". Sociedad Estadounidense de Patología Investigativa .
  4. ^ ab "Premio al logro científico distinguido - Fundación Estadounidense del Hígado". liverfoundation.org . 6 de julio de 2023.
  5. ^ abc "George K. Michalopoulos, MD, PhD".
  6. ^ Medicina, Instituto McGowan de Medicina Regenerativa (21 de mayo de 2015). "El Dr. George Michalopoulos ingresa en la AAP".
  7. ^ ab "Miembros de la Primera Sección". Academia de Atenas . 23 de noviembre de 2015.
  8. ^ "Reunión del Consejo Asesor Nacional - 6 y 7 de febrero de 2008 | Instituto Nacional sobre Abuso de Alcohol y Alcoholismo (NIAAA)". www.niaaa.nih.gov .
  9. ^ "Fondo de becas para profesores adjuntos George K. Michalopoulos". Sociedad Estadounidense de Patología Investigativa .
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  11. ^ Naldini, L.; Vigna, E.; Narsimhan, RP; Gaudino, G.; Zarnegar, R.; Michalopoulos, GK; Comoglio, PM (abril de 1991). "El factor de crecimiento de hepatocitos (HGF) estimula la actividad tirosina quinasa del receptor codificado por el protooncogén c-MET". Oncogén . 6 (4): 501– 504. PMID  1827664.[ Se necesita una fuente no primaria ]
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  • Resultados de la búsqueda del autor Michalopoulos G en PubMed .
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