Institutos Gladstone

Los científicos cardiovasculares de Gladstone investigan todo el espectro de enfermedades cardiovasculares, utilizando enfoques de biología del desarrollo, química y de células madre, así como técnicas genómicas, en diversos programas e institutos de investigación. Sus investigaciones han incluido:

• Determinación de los factores genéticos de los defectos congénitos en el desarrollo cardíaco temprano.
• Estudiar diversos métodos para reparar corazones dañados, incluyendo la creación de células cardíacas a partir de muestras de piel y la conversión de tejido cicatricial en músculo. ^{[ 11 ]}
• Explorar la evolución y el metabolismo humanos para comprender el genoma humano y las enfermedades a nivel celular.
• Estudiar los efectos de la COVID-19 en el corazón. ^{[ 12 ]}

En 1991, Gladstone amplió su enfoque para incluir la virología y la inmunología en respuesta a la crisis del VIH/SIDA. Desde entonces, el instituto también ha estudiado la hepatitis C , el virus Zika y la COVID-19 . ^{[ 13 ]} En 2011, Gladstone lanzó una iniciativa de 25 millones de dólares en torno al VIH y el envejecimiento. ^{[ 14 ]}

Su investigación ha incluido:

• Lideró el estudio global iPrEx , que condujo a la aprobación de Truvada por la FDA para la prevención del VIH en 2012. ^{[ 15 ]}
• Participación como miembro del Martin Delaney Collaboratory para estudiar la latencia del VIH. ^{[ 16 ]}
• Estudiar los efectos del "envejecimiento acelerado" asociados al VIH/SIDA. ^{[ 17 ]}
• Estudiar cómo el VIH se integra y replica dentro del cuerpo, y cómo mata a las células T CD4 linfoides , la causa fundamental del SIDA. ^{[ 18 ] [ 19 ] [ 20 ] [ 21 ] [ 22 ]}

En 2020, se crearon dos nuevos institutos: el Instituto Gladstone de Virología y el Instituto Gladstone-UCSF de Inmunología Genómica, para estudiar cómo los virus interactúan con las células humanas para causar enfermedades. ^{[ 23 ]}

El Instituto de Virología ha participado en investigaciones sobre el virus COVID-19 , incluyendo sus efectos a largo plazo en el corazón, ^{[ 24 ]} y el estudio de muestras de variantes del SARS-CoV-2 que aparecen en California, y sus resistencias a las vacunas de Moderna y Pfizer . ^{[ 25 ] [ 26 ]}

La investigación en Gladstone se centra en las principales enfermedades neurológicas, entre ellas: la enfermedad de Alzheimer , la enfermedad de Parkinson , la demencia frontotemporal (DFT), la enfermedad de Huntington , la esclerosis lateral amiotrófica (ELA o enfermedad de Lou Gehrig) y la esclerosis múltiple . Esta investigación incorpora modelos animales, electrofisiología , pruebas de comportamiento y análisis automatizados de alto rendimiento. Además, los investigadores de Gladstone buscan acelerar la transición de los descubrimientos de la ciencia básica a los ensayos clínicos, con el objetivo de superar el llamado "Valle de la Muerte". La investigación pone especial énfasis en los elementos comunes que vinculan las diversas enfermedades y sus tratamientos.

Los programas de investigación actuales incluyen:

• Enfermedad de Alzheimer y disrupción de la red neuronal . Estudio de cómo el daño a las neuronas afecta su capacidad de comunicarse mediante señales químicas y eléctricas, lo que se manifiesta como crisis epilépticas subclínicas. Se descubrió una relación entre este proceso y muchos de los déficits asociados a la enfermedad de Alzheimer. ^{[ 27 ]}
• Enfermedad de Alzheimer y apolipoproteína E (apoE) . Se descubrieron las vías moleculares que vinculan la apoE con la enfermedad de Alzheimer y se identificaron nuevos fármacos que contrarrestan los efectos perjudiciales de la apoE4, el factor de riesgo genético más importante para el Alzheimer. ^{[ 5 ]}
• Enfermedad de Alzheimer y tau . Comprender cómo la disminución de los niveles cerebrales de la proteína tau mejora la memoria y otras funciones cognitivas en ratones modificados genéticamente para imitar la enfermedad de Alzheimer. ^{[ 28 ]}
• TDP-43 . Estudio de TDP-43, otra proteína que puede contribuir a diversos trastornos neurodegenerativos. ^{[ 29 ]}
• Agregados de proteínas y su papel en las enfermedades neurodegenerativas . Ayudando a desentrañar el misterio detrás de las agregaciones de proteínas —observadas en la enfermedad de Huntington ( cuerpos de inclusión ), la enfermedad de Parkinson ( cuerpos de Lewy ) y la enfermedad de Alzheimer (ovillos neurofibrilares y placas de beta-amiloide)— descubriendo que, en lugar de ser los culpables de la muerte neuronal, estos agregados son parte de un mecanismo de defensa que secuestra de forma segura proteínas tóxicas en el cerebro. ^{[ 30 ]}
• Investigar la red de células cerebrales que controla el movimiento y cómo su disfunción conduce a los síntomas de la enfermedad de Parkinson. ^{[ 31 ]}
• Mitocondrias y disfunción sináptica . Estudio de las mitocondrias, las subunidades productoras de energía de las células, y su papel en diversas enfermedades neurodegenerativas, como el Alzheimer, el Parkinson y la ELA.
• investigando cómo la autofagia puede ayudar a prevenir la destrucción de las células cerebrales y cómo el receptor de neurotrofina p75 —una proteína involucrada en el desarrollo de las células cerebrales— desempeña funciones inesperadas tanto en el Alzheimer como en la diabetes tipo 2. ^{[ 32 ]}
• Inflamación y enfermedades neurodegenerativas . Estudio de las respuestas inflamatorias anormales de las células inmunitarias en el sistema nervioso central, que pueden contribuir a la progresión de la esclerosis múltiple, los trastornos neurodegenerativos y muchas otras afecciones neurológicas.
• Demencia frontotemporal . Se ha demostrado que una proteína llamada progranulina impide que un tipo de células cerebrales se vuelvan "hiperactivas". Si no hay suficiente progranulina, la hiperactividad puede volverse tóxica y provocar una inflamación extensa que destruye las células cerebrales y puede conducir al desarrollo de la DFT. También se ha demostrado que un exceso de otra proteína llamada TDP-43 influye en la progresión de la DFT. Es importante destacar que los científicos de Gladstone han identificado una forma de suprimir los efectos tóxicos de la TDP-43 en la DFT y en otra enfermedad neurodegenerativa: la ELA . ^{[ 33 ] [ 34 ]}

Otro enfoque en Gladstone es el desarrollo de la tecnología de células madre pluripotentes inducidas por uno de sus investigadores principales, el Premio Nobel de Fisiología o Medicina de 2012, Shinya Yamanaka . En 2006, Yamanaka descubrió esta tecnología, mediante la cual las células adultas diferenciadas comunes (como los fibroblastos de la piel) podían ser "reprogramadas" a un estado pluripotente , es decir, un estado similar al de las células madre embrionarias , capaces de desarrollarse en prácticamente cualquier tipo de célula del cuerpo humano. Su descubrimiento de las células madre pluripotentes inducidas, o células iPS, ha revolucionado desde entonces los campos de la biología del desarrollo, la investigación con células madre y la medicina personalizada y regenerativa. ^{[ 35 ]} En 2012, Yamanaka recibió el Premio Nobel de Fisiología o Medicina. ^{[ 36 ]}

Desde el descubrimiento de Yamanaka, los científicos de Gladstone han utilizado la tecnología iPS para investigar soluciones para la enfermedad de Huntington y la enfermedad de Alzheimer, así como para crear un nuevo modelo para probar vacunas contra el VIH/AIVD. ^{[ 37 ]}

Otros trabajos que se realizan en el Instituto de Ciencia de Datos y Biotecnología incluyen:

• Reprogramación del tejido conectivo cardíaco ubicado en el corazón directamente en células musculares cardíacas palpitantes. ^{[ 38 ]}
• Descubrir nuevas formas de utilizar compuestos químicos para convertir células de un tipo a otro. ^{[ 39 ] [ 40 ]}
• Reprogramación directa de células en neuronas y células precursoras neuronales . ^{[ 41 ]}
• Utilizar células iPS para crear modelos humanos que permitan investigar soluciones para la enfermedad de Huntington y la enfermedad de Alzheimer .
• Estudiar si los retrotransposones (también conocidos como "genes saltarines", porque se mueven dentro de los cromosomas de una sola célula) que residen en nuestro ADN se vuelven más activos cuando una célula de la piel se reprograma en una célula iPS.

El Centro Gladstone para el Avance Traslacional se formó en 2017 y se centra en el reposicionamiento de fármacos ; es decir, la reutilización de fármacos ya aprobados para nuevos usos y ensayos clínicos, con el fin de acelerar (y reducir el coste de) el desarrollo de fármacos. ^{[ 42 ]}