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Proteína de unión al ADN TAR 43

La proteína de unión al ADN de respuesta transactivadora de 43 kDa ( proteína de unión al ADN TAR 43 o TDP-43 ) es una proteína que en humanos está codificada por el gen TARDB...

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La proteína de unión al ADN de respuesta transactivadora de 43 kDa  ( proteína de unión al ADN TAR 43 o TDP-43 ) es una proteína que en humanos está codificada por el gen TARDBP . [ 5 ]

Estructura

TDP-43 tiene 414 residuos de aminoácidos . Consta de cuatro dominios : un dominio N-terminal que abarca los residuos 1–76 (NTD) con un plegamiento bien definido que se ha demostrado que forma un dímero u oligómero ; [ 6 ] [ 7 ] dos motivos de reconocimiento de ARN plegados altamente conservados que abarcan los residuos 106–176 (RRM1) y 191–259 (RRM2), respectivamente, necesarios para unirse al ARN y ADN diana ; [ 8 ] un dominio C-terminal no estructurado que abarca los residuos 274–414 (CTD), que contiene una región rica en glicina , está involucrado en interacciones proteína-proteína y alberga la mayoría de las mutaciones asociadas con la esclerosis lateral amiotrófica familiar . [ 9 ]

Se ha purificado la proteína completa, desprovista de grandes etiquetas solubilizantes. [ 10 ] La proteína de longitud completa es un dímero. [ 10 ] El dímero se forma debido a una autointeracción entre dos dominios NTD, [ 6 ] [ 7 ] donde la dimerización puede propagarse para formar oligómeros de orden superior. [ 6 ]

La secuencia de proteínas también tiene una señal de localización nuclear (NLS, residuos 82–98), una antigua señal de exportación nuclear (NES, residuos 239–250) y 3 sitios putativos de escisión de la caspasa-3 (residuos 13, 89, 219). [ 10 ]

En diciembre de 2021 se resolvió la estructura de TDP-43 con crio-EM [ 11 ] [ 12 ] pero poco después se argumentó que en el contexto de FTLD-TDP la proteína involucrada podría ser TMEM106B (que también se ha resuelto con crio-EM), en lugar de TDP-43. [ 13 ] [ 14 ]

Dominio N-terminal (NTD)

El NTD ubicado entre los residuos 1 y 76 está involucrado en la polimerización de TDP-43 . [ 15 ] De hecho, los dímeros se forman por interacciones cabeza con cabeza entre NTD, y el polímero así obtenido permite el empalme del pre-ARNm . [ 16 ] Sin embargo, una oligomerización posterior conduce a acumulaciones más tóxicas. Este proceso de polimerización en dímeros, formas más grandes o simplemente monómeros estabilizadores depende del equilibrio conformacional de TDP-43 entre monómeros, homodímeros y oligómeros. Por lo tanto, en células enfermas de TDP-43 , la sobreexpresión de TDP-43 lleva a que el NTD muestre una alta propensión a agregarse. Por el contrario, en células normales, los niveles normales de TDP-43 permiten que el NTD se pliegue, lo que previene la formación de agregados y polímeros.

Más recientemente, se descubrió que este dominio tiene una estructura similar a la ubiquitina . Presenta un 27,6% de homología con la ubiquitina-1 y una forma β 1-β2- α 1-β3-β4-β5-β6 + 2* SO 4 2- . [ 17 ] Los dominios similares a la ubiquitina suelen asociarse con una mayor afinidad por el ARN / ADN . Sin embargo, en el caso único de TDP-43, el NTD similar a la ubiquitina se une directamente al ADN monocatenario . Esta interacción permite que el equilibrio conformacional citado anteriormente se desplace hacia formas no agregadas. [ 18 ]

El dominio que abarca desde [1,80] tiene una estructura similar a un solenoide que impide estéricamente las interacciones entre las regiones C-terminales propensas a la agregación . [ 16 ]

Todo esto plantea la posibilidad de que el NTD y los motivos de reconocimiento de ARN (que se definirán más adelante) puedan interactuar cooperativamente con los ácidos nucleicos para llevar a cabo las funciones fisiológicas de TDP-43. [ 19 ]

Señal de localización mitocondrial

En la secuencia de aminoácidos de TDP-43 se encuentran seis señales de localización mitocondrial [ 20 ] , aunque solo se ha demostrado que M1, M3 y M5 son esenciales para dicha localización. De hecho, su eliminación reduce la localización mitocondrial.

Estas secuencias de localización se encuentran en los siguientes aminoácidos:

M1: [35, 41], M2: [105, 112], M3: [146-150], M4: [228, 235], M5: [294, 300], M6: [228, 236].

Señal de localización nuclear (NLS)

El dominio de señal de localización nuclear (NLS), ubicado entre los residuos 82 y 98, es de vital importancia en la ELA , como lo demuestra la disminución o las mutaciones (en particular A90V) de este dominio, que provocan la pérdida de función en el núcleo y promueven la agregación, dos procesos que muy probablemente conducen a la ganancia de función tóxica de TDP-43. [ 16 ]

Por lo tanto, es de suma importancia señalar que la localización nuclear de TDP-43 es absolutamente crítica para que cumpla sus funciones fisiológicas. [ 19 ]

motivo de reconocimiento de ARN

El motivo de reconocimiento de ARN abarca los residuos 105 y 181, al igual que muchos hnRNP . Los RRM de TDP-43 comprenden motivos altamente conservados de importancia primordial para el cumplimiento de su función. Ambos RRM siguen este patrón: β1-α1-β2-β3-α2-β4-β5, [ 16 ] lo que les permite unirse tanto al ARN como al ADN en las repeticiones U G / T G del extremo 3'UTR (Regiones Terminales No Traducidas) del ARNm /ADN. [ 15 ]

Estas secuencias aseguran principalmente el procesamiento, la exportación y la estabilización del ARNm. Es gracias a estas secuencias que TDP-43 se une a su propio ARNm y regula su solubilidad y polimerización .

RRM2

RRM2 abarca los residuos 181 y 261. En condiciones patológicas, se une notablemente a p65/NF-kB , un factor implicado en la apoptosis , y por lo tanto constituye una posible diana terapéutica. Además, puede presentar una mutación, D169G, que altera un sitio de escisión clave para la regulación de la formación de inclusiones tóxicas. [ 21 ]

señal de exportación nuclear (NES)

La señal de exportación nuclear se encuentra entre los residuos 239 y 251; la secuencia probablemente desempeña un papel en la función de transporte de TDP-43, y fue descubierta recientemente mediante un algoritmo de predicción. [ 22 ]

Dominio C-terminal (CTD) desordenado y rico en glicina

El dominio C-terminal rico en glicina desordenada se encuentra entre los residuos 277 y 414. Al igual que otras 70 proteínas de unión a ARN , TDP-43 posee un dominio rico en Q / N [344, 366] que se asemeja a la secuencia del prión de levadura . Esta secuencia se denomina dominio similar a un prión (PLD). [ 23 ]

Los PLD son secuencias de baja complejidad que, según se ha informado, median la regulación génica a través de la transición de fase líquido-líquido (LLP), impulsando así el ensamblaje de gránulos de RNP. [ 16 ] Se cree que la formación de estos gránulos de RNP, visibles al microscopio, induce un proceso de regulación génica más eficaz. [ 24 ]

Cabe señalar que los procesos LLP son fenómenos reversibles de separación de una solución en dos fases líquidas distintas, formando así gránulos.

Recientemente se han identificado mutaciones dentro de la región rica en glicina (GRR) de las proteínas TDP-43 como asociadas que pueden contribuir a varias enfermedades neurodegenerativas, siendo la ELA la más notable y común; alrededor del 10% de las mutaciones que causan ELA familiar se atribuyen a la proteína TDP-43 [ 25 ].

Se suele informar que este dominio CTD desempeña un papel importante en el comportamiento patogénico de TDP-43:

Los gránulos de RNP podrían tener un papel en la respuesta al estrés y, por lo tanto, el envejecimiento o el estrés persistente podrían llevar a que las LLP se conviertan en una separación irreversible de fases líquido-sólido, agregados patológicos que se encuentran notablemente en las neuronas de ELA . [ 26 ]

La estructura desorganizada del CTD puede transformarse en una estructura rica en láminas beta similar al amiloide , lo que provoca que adopte propiedades similares a las de los priones . [ 16 ]

Además, los CTF son un marcador común en las neuronas enfermas y se argumenta que son altamente tóxicos.

Sin embargo, no existe consenso respecto a los puntos anteriores: debido a su estructura hidrofóbica , TDP-43 puede ser difícil de analizar, y los sitios precisos de fosforilación , metilación o incluso unión siguen siendo difíciles de determinar. [ 16 ]

Función

TDP-43 es un represor transcripcional que se une al ADN TAR integrado cromosómicamente y reprime la transcripción del VIH-1 . Además, esta proteína regula el empalme alternativo del gen CFTR . En particular, TDP-43 es un factor de empalme que se une a la unión intrón 8/exón 9 del gen CFTR y a la región intrón 2/exón 3 del gen apoA-II. [ 27 ] [ 28 ] Un pseudogén similar está presente en el cromosoma 20. [ 29 ]

Se ha demostrado que TDP-43 se une tanto al ADN como al ARN y desempeña múltiples funciones en la represión transcripcional, el empalme del pre-ARNm y la regulación traduccional. Trabajos recientes han caracterizado los sitios de unión en todo el transcriptoma, revelando que TDP-43 se une a miles de ARN en las neuronas. [ 30 ]

TDP-43 se identificó originalmente como un represor transcripcional que se une al ADN del elemento de respuesta de transactivación (TAR) integrado cromosómicamente y reprime la transcripción del VIH-1 . [ 5 ] También se informó que regula el empalme alternativo del gen CFTR y del gen apoA-II . [ 31 ]

En las neuronas motoras espinales, también se ha demostrado en humanos que TDP-43 es una proteína de unión al ARNm de neurofilamento de bajo peso molecular (hNFL). [ 22 ] También se ha demostrado que es un factor de respuesta a la actividad neuronal en las dendritas de las neuronas del hipocampo, lo que sugiere posibles funciones en la regulación de la estabilidad, el transporte y la traducción local del ARNm en las neuronas. [ 32 ]

Se ha demostrado que los iones de zinc pueden inducir la agregación de TDP-43 endógeno en las células. [ 33 ] Además, el zinc podría unirse al dominio de unión al ARN de TDP-43 e inducir la formación de agregados similares al amiloide in vitro. [ 34 ] De manera consistente, Zn 2+ se une a un péptido corto (residuos 256–264) del extremo C del dominio RRM2 de TDP-43 con una constante de asociación de ~1,6×10 5 M −1 , lo que respalda un sitio específico de Zn 2+ que puede regular la unión de ácidos nucleicos. [ 35 ]

reparación del ADN

La proteína TDP-43 es un elemento clave de la vía enzimática de unión de extremos no homólogos (NHEJ) que repara las roturas de doble cadena del ADN (DSB) en las neuronas motoras derivadas de células madre pluripotentes . [ 36 ] La TDP-43 se recluta rápidamente a las DSB, donde actúa como un andamio para el posterior reclutamiento del complejo proteico XRCC4 - ADN ligasa , que luego actúa para sellar las roturas del ADN. En las neuronas motoras humanas derivadas de células madre neurales con deficiencia de TDP-43, así como en muestras de médula espinal de pacientes con ELA esporádica , hay una acumulación significativa de DSB y niveles reducidos de NHEJ. [ 36 ]

Importancia clínica

Una forma hiperfosforilada , ubiquitinada y escindida de TDP-43 —conocida como TDP43 patológica— es la principal proteína de la enfermedad en la demencia frontotemporal ubiquitina -positiva, tau- y alfa-sinucleína -negativa (FTLD-TDP, anteriormente denominada FTLD-U [ 37 ] ) y en la esclerosis lateral amiotrófica (ELA). [ 38 ] [ 39 ] También se han identificado niveles elevados de la proteína TDP-43 en individuos diagnosticados con encefalopatía traumática crónica , y también se ha asociado con la ELA, lo que lleva a la inferencia de que los atletas que han experimentado múltiples conmociones cerebrales y otros tipos de traumatismo craneoencefálico tienen un mayor riesgo de encefalopatía y enfermedad de la neurona motora (ELA). [ 40 ] Las anomalías de TDP-43 también ocurren en un subconjunto importante de pacientes con enfermedad de Alzheimer , correlacionándose con índices de características clínicas y neuropatológicas. [ 41 ] Se encuentra TDP-43 mal plegada en los cerebros de adultos mayores de 85 años con encefalopatía por TDP-43 relacionada con la edad de predominio límbico (LATE), una forma de demencia. Se han desarrollado nuevos anticuerpos monoclonales, 2G11 y 2H1, para especificar diferentes tipos de inclusión de TDP-43 que ocurren en enfermedades neurodegenerativas, sin depender de epítopos hiperfosforilados. [ 42 ] Estos anticuerpos se generaron contra un epítopo dentro del dominio RRM2 (residuos de aminoácidos 198–216). [ 42 ]

Las mutaciones en el gen TARDBP están asociadas con trastornos neurodegenerativos, incluyendo la degeneración lobar frontotemporal y la esclerosis lateral amiotrófica (ELA). [ 43 ] En particular, los mutantes TDP-43 M337V y Q331K están siendo estudiados por sus funciones en la ELA. [ 44 ] [ 45 ] [ 46 ] Si bien la localización errónea aberrante y la agregación citoplasmática de TDP-43 caracterizan la FTLD con patología de TDP-43 (FTLD-TDP), trabajos recientes sugieren que las fibrillas amiloides encontradas en cerebros humanos FTLD-TDP están compuestas de la proteína lisosomal transmembrana TMEM106b en lugar de TDP-43. [ 47 ] La patología citoplasmática de TDP-43 es la característica histopatológica dominante de la proteinopatía multisistémica . [ 48 ] El dominio N-terminal, que contribuye de manera importante a la agregación de la región C-terminal, tiene una estructura novedosa con dos bucles cargados negativamente. [ 49 ] Un estudio reciente ha demostrado que el estrés celular puede desencadenar la localización citoplasmática anómala de TDP-43 en neuronas motoras espinales in vivo, lo que proporciona información sobre cómo puede desarrollarse la patología de TDP-43 en pacientes con ELA esporádica. [ 50 ]

Figuras

(A) Estructura de la proteína TAR DNA-binding protein 43 (TDP-43). La proteína TDP-43 contiene 414 aminoácidos y consta de una región N-terminal con una señal de localización nuclear (NLS). Además, la proteína consta de dos motivos de reconocimiento de ARN (RRM1 y RRM2), una señal de exportación nuclear (NES) y un dominio C-terminal con regiones ricas en glutamina/asparagina (Q/N) y glicina. También se observan motivos de localización mitocondrial (M1; M3; M5). Las mutaciones patogénicas se localizan predominantemente en la región C-terminal, que puede exhibir propiedades similares a las de los priones. Los números representan la longitud de los aminoácidos. (B) La proteína TDP-43 es fundamental para la mediación del metabolismo del ARN. En el núcleo, TDP-43 es importante para la transcripción y el empalme del ARN mensajero (ARNm), así como para el mantenimiento de la estabilidad del ARN (pA) y su transporte al núcleo. Además, TDP-43 regula la biogénesis de microARN (miRNA) y el procesamiento de ARN largos no codificantes (lncRNA). Aunque se localiza predominantemente en el núcleo, TDP-43 se desplaza entre el núcleo y el citoplasma. En el citoplasma, TDP-43 participa en la estabilidad del ARNm, la traducción, la formación de gránulos de estrés y el transporte de ribonucleoproteínas (RNP). De una revisión de de Boer et al., 2020. [ 51 ]

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Lecturas adicionales

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