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Articulo de referencia

Glembatumumab vedotina

Glembatumumab vedotin (también conocido como CDX-011 y CR011-vcMMAE) es un conjugado anticuerpo-fármaco (ADC) que actúa sobre las células cancerosas que expresan la glicoproteín...

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Glembatumumab vedotin (también conocido como CDX-011 y CR011-vcMMAE) es un conjugado anticuerpo-fármaco (ADC) que actúa sobre las células cancerosas que expresan la glicoproteína transmembrana NMB (GPNMB).

En mayo de 2010, la FDA de EE. UU. otorgó la designación de vía rápida a CDX-011 para el tratamiento del cáncer de mama avanzado, refractario o resistente que expresa GPNMB. [ 1 ]

Estructura y mecanismo

El anticuerpo monoclonal IgG2 totalmente humano glembatumumab (CR011) está unido a la monometil auristatina E (MMAE). [ 2 ]

Utiliza un enlace escindible por enzimas de valina-citrulina. [ 3 ] El enlace es estable en el torrente sanguíneo. El anticuerpo se une a GPNMB en las células cancerosas, el ADC se internaliza, el enlace se rompe y se libera MMAE para matar la célula. [ 4 ]

En estudios preclínicos, glembatumumab vedotin fue capaz de eliminar células de melanoma y cáncer de mama que expresan GPNMB in vitro [ 5 ] [ 6 ] e inducir la regresión parcial o completa de tumores que expresan GPNMB en modelos de ratón. [ 4 ] [ 6 ] [ 7 ]

Desarrollo

El glembatumumab vedotin estuvo en desarrollo hasta abril de 2018 por Celldex Therapeutics , [ 8 ] que adquirió CuraGen en 2009. Originalmente se desarrolló a través de una asociación entre CuraGen y Amgen , utilizando tecnología Xenomouse con licencia de Abgenix y tecnología ADC con licencia de Seattle Genetics . En 2015, Celldex anunció que había formado un acuerdo de cooperación en investigación y desarrollo con el NCI para patrocinar dos ensayos clínicos para el melanoma uveal y el osteosarcoma pediátrico. Ambos fueron ensayos clínicos de fase II . [ 9 ]

Ensayos clínicos

En septiembre de 2010 se inició un estudio clínico de fase 2b de glembatumumab vedotin en 120 pacientes con cáncer de mama que expresaba GPNMB, incluidas aquellas con cáncer de mama triple negativo .

A fecha de junio de 2011 Se han completado los ensayos clínicos de fase I/II de glembatumumab vedotin para el tratamiento del melanoma avanzado [ 10 ] y el cáncer de mama [ 11 ] , pero no se ha publicado ningún resultado oficial del estudio. Los resultados preliminares de estos ensayos han demostrado que glembatumumab vedotin tiene cierta actividad clínica (promueve la reducción del tumor) en ambos tipos de cáncer. [ 12 ] Los pacientes cuyos tumores expresan GPNMB responden mejor a glembatumumab y tienen una supervivencia libre de progresión más prolongada que aquellos cuyos tumores no expresan GPNMB; en melanoma, [ 13 ] y cáncer de mama. [ 14 ]

En noviembre de 2013 se inició un ensayo clínico de fase II de aprobación acelerada (METRIC) que investiga glembatumumab vedotin frente a capecitabina (2:1 con cruce permitido). Se prevé reclutar a 300 pacientes con cáncer de mama triple negativo metastásico con expresión de GPNMB. Son elegibles los pacientes que hayan progresado tras recibir antraciclinas y taxanos. [ 15 ]

El desarrollo del ADC se interrumpió en abril de 2018 tras no alcanzar el objetivo principal del estudio y no lograr que las mujeres con cáncer de mama triple negativo metastásico (TNBC) difícil de tratar permanecieran vivas y libres de progresión durante más tiempo que con Xeloda (capecitabina) de Roche Holding AG. [ 8 ]

Referencias

  1. ↑ "Celldex Therapeutics anuncia el inicio del ensayo clínico aleatorizado de fase 2b de CDX-011 en cáncer de mama avanzado" . 22 de septiembre de 2010. Archivado del original el 4 de noviembre de 2010. Consultado el 8 de noviembre de 2010 .
  2. ↑ "glembatumumab vedotin" . Instituto Nacional del Cáncer . 2 de febrero de 2011. Consultado el 12 de diciembre de 2025 .
  3. ^ Ott PA, Hamid O, Pavlick AC, Kluger H, Kim KB, Boasberg PD, Simantov R, Crowley E, Green JA, Hawthorne T, Davis TA, Sznol M, Hwu P (10 de noviembre de 2014). "Estudio de fase I/II del conjugado anticuerpo-fármaco glembatumumab vedotin en pacientes con melanoma avanzado" . Revista de Oncología Clínica . 32 (32): 3659– 3666. doi : 10.1200/JCO.2013.54.8115 . PMC 4879709 . PMID 25267741 .  
  4. 1 2 "CuraGen anuncia la ampliación del ensayo de fase II CR011-vcMMAE en cáncer de mama avanzado" . 18 de junio de 2009. Archivado del original el 20 de junio de 2009. Consultado el 28 de agosto de 2010 .
  5. ↑ Qian X, Mills E, Torgov M, LaRochelle WJ, Jeffers M (2008). "La expresión farmacológicamente mejorada de GPNMB aumenta la sensibilidad de las células de melanoma al conjugado anticuerpo-fármaco CR011-vcMMAE" . Mol . Oncol . 2 (1): 81– 93. doi : 10.1016/j.molonc.2008.02.002 . PMC 5527796. PMID 19383330 .  
  6. 1 2 Rose AA, Grosset AA, Dong Z, et al. (abril de 2010). "La glicoproteína B no metastásica es un indicador pronóstico independiente de recurrencia y una nueva diana terapéutica en el cáncer de mama" . Clinical Cancer Research . 16 (7): 2147– 2156. doi : 10.1158/1078-0432.CCR-09-1611 . PMID 20215530 .  
  7. ↑ Tse KF, Jeffers M, Pollack VA, et al. (febrero de 2006). "CR011, un conjugado de anticuerpo monoclonal totalmente humano-auristatina E, para el tratamiento del melanoma" . Clinical Cancer Research . 12 (4): 1373–82 . doi : 10.1158/1078-0432.CCR-05-2018 . PMID 16489096 .  
  8. 1 2 "El fracaso del ensayo de Celldex para el cáncer de mama triple negativo frustra los planes de la compañía" . BioWorld . Archivado del original el 18 de junio de 2018. Recuperado el 17 de abril de 2018 .
  9. ↑ "Glembatumumab vedotin - Celldex Therapeutics Inc - AdisInsight" .
  10. ↑ Número de ensayo clínico NCT00412828 para "Estudio de fase I/II de CR011-vcMMAE en sujetos con melanoma irresecable en estadio III o IV" en ClinicalTrials.gov
  11. ↑ Número de ensayo clínico NCT00704158 para "Estudio de CR011-vcMMAE para el tratamiento del cáncer de mama localmente avanzado o metastásico" en ClinicalTrials.gov
  12. ↑ "Celldex: Artículos científicos" . Archivado del original el 2 de julio de 2013. Consultado el 8 de noviembre de 2010 .
  13. ↑ Hamid O, Sznol M, Pavlick AC, Kluger HM, Kim KB, Boasberg PD, Simantov R, Davis TA, Crowley E, Hwu P (20 de mayo de 2010). "Dosificación frecuente y expresión de GPNMB con CDX-011 (CR011-vcMMAE), un conjugado anticuerpo-fármaco (ADC), en pacientes con melanoma avanzado" . Journal of Clinical Oncology . 28 (15 suplemento): 8525. doi : 10.1200/jco.2010.28.15_suppl.8525 .
  14. ↑ "Celldex Therapeutics presenta resultados positivos del estudio de fase 2 del producto candidato conjugado anticuerpo-fármaco CDX-011 en cáncer de mama avanzado" . MedicalNewsToday. 19 de diciembre de 2009. Archivado del original el 9 de enero de 2020. Consultado el 28 de agosto de 2010 .
  15. ↑ Número de ensayo clínico NCT01997333 para "Estudio de glembatumumab vedotin (CDX-011) en pacientes con cáncer de mama triple negativo metastásico con sobreexpresión de gpNMB (METRIC)" en ClinicalTrials.gov
  • Organización Mundial de la Salud (2009). «Nombres Internacionales Comunes de Sustancias Farmacéuticas (DIC). Propuesta de DCI: Lista 102» (PDF) . Información sobre Medicamentos de la OMS . 23 (4): 330.