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Gliotoxin

La gliotoxina es una micotoxina que contiene azufre y pertenece a una clase de 2,5-dicetopiperazinas naturales [ 1 ] producidas por varias especies de hongos , especialmente las...

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La gliotoxina es una micotoxina que contiene azufre y pertenece a una clase de 2,5-dicetopiperazinas naturales [ 1 ] producidas por varias especies de hongos , especialmente las de origen marino. Es el miembro más destacado de las epipolitiopiperazinas, una amplia clase de productos naturales que presentan una dicetopiperazina con un enlace di- o polisulfuro. Estos compuestos altamente bioactivos han sido objeto de numerosos estudios dirigidos a nuevas terapias. [ 2 ] La gliotoxina se aisló originalmente de Gliocladium fimbriatum y recibió su nombre en consecuencia. Es un metabolito de epipolitiodioxopiperazina que es uno de los metabolitos más abundantes en la aspergilosis invasiva humana (AI). [ 3 ]

Aparición

El compuesto es producido por patógenos humanos como Aspergillus fumigatus , [ 4 ] y también por especies de Trichoderma y Penicillium . También se ha informado de gliotoxina en levaduras del género Candida , [ 5 ] pero los resultados de otros estudios han puesto en duda la producción de este metabolito por hongos Candida . [ 6 ] [ 7 ] La ​​gliotoxina no es producida por A. fischeri no patógeno aunque A. fischeri contiene un grupo de genes homólogo al grupo de genes de gliotoxina encontrado en el patógeno A. fumigatus . [ 8 ] La gliotoxina contribuye a la patogenicidad de los hongos oportunistas al suprimir la respuesta del sistema inmunitario de su huésped. [ 9 ] La gliotoxina posee además propiedades fungicidas y bacteriostáticas , lo que indica que probablemente desempeña un papel importante de autodefensa contra bacterias y otros hongos para los hongos que la producen. [ 10 ] La exposición de A. fumigatus a gliotoxina exógena resultó en una expresión proteica aberrante, especialmente en aquellas cepas que carecían de la proteína de autoprotección GliT. [ 11 ] Existe evidencia adicional de sensibilidades diferenciales a la gliotoxina entre hongos, incluidos Aspergillus flavus , Fusarium graminearum y Aspergillus oryzae . [ 11 ]

Descubrimiento

La gliotoxina fue descrita por primera vez en 1936 por Weindling y Emerson como un producto metabólico del hongo Trichoderma lignorum . Sin embargo, posteriormente Weindling informó que el hongo había sido identificado erróneamente basándose en el consejo de C. Thom y M. Timonin, y que el compuesto en realidad fue aislado de Gliocladium finbriatum . [ 12 ] Persiste la controversia sobre si el hongo utilizado por Weindling era G. finbriatum o una especie de Trichoderma . [ 12 ] La estructura química de la gliotoxina fue resuelta en 1958 por Bell et al. mediante el tratamiento de la gliotoxina en alúmina alcalina . [ 13 ] Bell y sus colegas pudieron determinar a través de sus análisis estructurales que la unión del puente disulfuro no podía ocurrir en ninguna posición que no fuera la 3 y la 11. Esto llevó a la elucidación de que la gliotoxina era un anhidropéptido relacionado con los aminoácidos serina y fenilalanina . Además, encontraron que era notable que los átomos de carbono α de los α-tio-α-aminoácidos cooperantes debían tener la misma configuración. [ 13 ]

Mecanismo de acción

Se sospecha que la gliotoxina es un factor de virulencia importante (también conocido como factor de patogenicidad) en el hongo Aspergillus . La gliotoxina posee propiedades inmunosupresoras que pueden suprimir y causar apoptosis en ciertas células del sistema inmunitario , incluyendo neutrófilos , eosinófilos , granulocitos , macrófagos y timocitos . [ 14 ] Específicamente, los neutrófilos expuestos a la gliotoxina liberan menos especies reactivas de oxígeno (ROS) y realizan menos actividades fagocíticas . [ 15 ] También se cree que la gliotoxina interfiere con la activación de las células T. [ 16 ] Además, la gliotoxina actúa como un inhibidor de la farnesil transferasa . Inhibe de forma no competitiva la actividad similar a la quimotripsina del proteasoma 20S . [ 14 ]

La gliotoxina in vivo muestra actividad antiinflamatoria . Fue investigada como antibiótico y antifúngico en la década de 1940 y como agente antiviral . [ 14 ] La gliotoxina inactiva muchas enzimas diferentes , incluyendo el factor nuclear κB (NF-κB), la NADPH oxidasa y la glutaredoxina . La inhibición del NF-κB conduce a la prevención de la liberación de citocinas y la inducción de la respuesta inflamatoria . [ 17 ]

Las propiedades inmunosupresoras de la gliotoxina se deben al puente disulfuro presente en su estructura. Se producen interacciones entre las moléculas de azufre que forman el puente disulfuro y los grupos tiol contenidos en los residuos de cisteína . La gliotoxina actúa bloqueando los residuos tiol en la membrana celular . [ 14 ] La gliotoxina también activa un miembro de la familia Bcl-2 llamado Bak para mediar la apoptosis celular. El Bak activado provoca la liberación de especies reactivas de oxígeno (ROS), que forman poros en la membrana mitocondrial . Estos poros permiten la liberación de citocromo C y AIF , que inician la apoptosis celular. [ 16 ]

Biosíntesis

En Aspergillus fumigatus , las enzimas necesarias para la biosíntesis de gliotoxina están codificadas en 13 genes dentro del grupo de genes gli . Cuando este grupo de genes se activa, estas enzimas median la producción de gliotoxina a partir de residuos de serina y fenilalanina . [ 17 ] La función de algunos genes contenidos dentro del grupo de genes gli aún no se ha dilucidado. [ 18 ]

Enzimas implicadas en la biosíntesis (en orden de actividad) [ 17 ] [ 18 ]

Ruta biosintética de la gliotoxina Ye et al. (2021)
GliZ: factor de transcripción que regula la expresión del grupo de genes gli.
GliP: sintetasa de péptidos no ribosomales que facilita la formación del intermediario ciclofenilalanil-serina a partir de residuos de serina y fenilalanina.
GliC: monooxigenasa del citocromo P450 que añade un grupo hidroxilo al carbono alfa del residuo de fenilalanina en el intermediario ciclofenilalanilserina.
GliG: glutatión S-transferasa (GST) que añade dos moléculas de glutatión formando un intermediario bis-glutatiónilado.
GliK: gamma-glutamil transferasa que elimina los grupos gamma-glutamil de las adiciones de glutatión.
GliJ: Carboxipeptidasa Cys-Gly que elimina los grupos carboxilo de las adiciones de glutatión.
GliI: aminotransferasa que elimina los grupos amino de las adiciones de glutatión.
GliF: monooxigenasa del citocromo P450 que añade un grupo hidroxilo al residuo de benceno y facilita el cierre del anillo.
GliN/GliM: N-metiltransferasa/O-metiltransferasa que añade un grupo metilo al nitrógeno para formar el intermedio de gliotoxina ditiol utilizando s-adenosilmetionina (SAM) en la reacción.
GliT: tiorredoxina oxidorreductasa que media el cierre del puente disulfuro.
GliA: Transportador de la superfamilia de facilitadores principales que secreta gliotoxina a través de la membrana celular.
Las funciones exactas de las enzimas GliC, GliF, GliM y GliN, así como los pasos en la vía biosintética de estas enzimas, aún no se comprenden completamente en la biosíntesis de la gliotoxina. [ 18 ]

Regulación de la biosíntesis

Algunas moléculas de gliotoxina no son secretadas por GliA y permanecen en la célula. Esta gliotoxina intracelular activa el factor de transcripción GliZ, facilitando la expresión del grupo de genes gli , y una enzima llamada GtmA (bis-tiometiltransferasa dependiente de S-adenosilmetionina (SAM)). GtmA actúa como un regulador negativo de la biosíntesis de gliotoxina al añadir grupos metilo a los dos residuos de azufre del intermedio de gliotoxina ditiol para formar bisdetilobis(metiltio)-gliotoxina (BmGT). [ 18 ] Estas adiciones impiden la formación del puente disulfuro por GliT, inhibiendo la formación de gliotoxina, mientras que BmGT es significativamente menos tóxica que la gliotoxina. [ 17 ] [ 18 ]

Se cree que GliA, GtmA y GliT proporcionan mecanismos de autoprotección contra la toxicidad de la gliotoxina para los hongos que la producen y excretan . [ 18 ] GliA es un transportador involucrado en la secreción de gliotoxina, y se ha descubierto que el agotamiento de la proteína GliA resultaría en la muerte celular en A. fumigatus y aumentaría significativamente la sensibilidad de A. fumigatus a la gliotoxina. [ 18 ] GtmA cataliza la adición de grupos metilo a los residuos de azufre de la gliotoxina ditiólica para formar BmGT no tóxica, lo que reduce la carga tóxica en los hongos al tiempo que regula negativamente la expresión adicional del clúster gli y atenúa la biosíntesis de gliotoxina. [ 17 ] GliT es necesario para la formación del puente disulfuro para crear gliotoxina activa, pero también se sugiere que juega un papel en la autoprotección contra la toxicidad de la gliotoxina. En A. fumigatus con la deleción del gen GliT, se observó una acumulación de gliotoxina ditiólica, lo que contribuyó a la hipersensibilidad a la gliotoxina exógena. Se cree que estos controles regulatorios sobre la biosíntesis de gliotoxina proporcionan mecanismos para nuevas estrategias de prevención de la toxicidad de la gliotoxina. [ 18 ]

síntesis química

La primera síntesis total de gliotoxina fue lograda por Fukuyama y Kishi en 1976. [ 19 ] La gliotoxina contiene un total de cuatro centros asimétricos junto con dos sistemas de anillos: benceno hidratado y epiditiapiperazinediona. Fukuyama y Kishi sintetizaron por primera vez el tioacetal 1 a partir de anhídrido de glicina sarcosina mediante una síntesis de seis pasos con un rendimiento global del 30%. [ 19 ] Una reacción de Michael de óxido de 4-carbo- tert -butoxibenceno 2 en exceso en un disolvente de dimetilsulfóxido (DMSO) que contenía Triton B a temperatura ambiente produjo el alcohol 3 con un rendimiento global del 88%. Se espera que haya una apertura trans del anillo epóxido para 2 , por lo que los epímeros resultantes diferirían en la configuración relativa del puente tioacetal y el grupo alcohólico dependiendo de la orientación de los compuestos 1 y 2 en el estado de transición. Se teorizó que la orientación de 1 y 2 que produce el alcohol 3 sería desfavorable en disolventes no polares . Por lo tanto, se asignó la estereoquímica deseada al alcohol 3 , y este compuesto se utilizó en la síntesis posterior.

Primera síntesis total de gliotoxina Fukuyama y Kishi (1976)

Posteriormente, el alcohol 3 se convirtió en el acetato 4 mediante anhídrido acético-piridina a temperatura ambiente, con un rendimiento global del 90%. El acetato se convirtió entonces en el derivado hidroximetílico 5 en tres pasos (1. TFA/temperatura ambiente; 2. ClCO₂Et/Et₃N-CH₂Cl₂ / temperatura ambiente ; 3. NaBH₄ / CH₃OH - CH₂Cl₂ / 0 ° C ) . La mesilación de 5 (MsCl/CH₃OH - Et₃N - CH₂Cl₂ / 0 ° C ), seguida de un tratamiento con cloruro de litio en DMF e hidrólisis (NaOCH₃ / CH₃OH - CH₂Cl₂ / temperatura ambiente ) dio el cloruro 6 con un rendimiento global del 95%. La adición lenta de fenillitio a una mezcla de 6 y éter clorometilbencílico en exceso en THF a 78 °C dio el aducto de bencilgliotoxina 7 con un rendimiento del 45%. A continuación, el tratamiento de 7 con tricloruro de boro en diclorometano a 0 °C produjo el anisaldehído de gliotoxina. El aducto 8 se obtuvo con un rendimiento del 50%. Finalmente, la oxidación ácida del compuesto 8 , seguida de un tratamiento con ácido perclórico en diclorometano a temperatura ambiente, produjo d,l- gliotoxina con un rendimiento del 65%. El análisis espectroscópico (RMN, IR, UV, EM) y la comparación mediante cromatografía en capa fina (TLC) demostraron que la sustancia sintética era idéntica a la gliotoxina natural.    

Se sabe que al menos un par de síntesis alternativas se han reportado en la literatura sobre colgantes. [ 20 ] [ 21 ]

Exposición y efectos sobre la salud

Exposición ambiental

La exposición a especies de hongos que secretan gliotoxina es común debido a que las esporas del hongo Aspergillus presentes en el aire son omnipresentes en muchos entornos. La exposición ambiental regular generalmente no causa enfermedades, pero puede provocar infecciones graves en personas inmunodeprimidas o con enfermedades respiratorias crónicas. La infección causada por el hongo Aspergillus se denomina aspergilosis . Existen muchos tipos de aspergilosis, pero las infecciones suelen afectar los pulmones o los senos paranasales . [ 22 ]

Se postula que la gliotoxina es un factor de virulencia importante en Aspergillus fumigatus . [ 17 ] Los experimentos han demostrado que la gliotoxina se aísla en las concentraciones más altas de Aspergillus fumigatus en comparación con otras especies de Aspergillus . Esta especie de hongo es la causa más común de aspergilosis en humanos. La gliotoxina es también la única toxina que se ha aislado del suero de pacientes con aspergilosis invasiva. Estos resultados sugieren una relación entre la secreción de gliotoxina y la patogenicidad del hongo . [ 23 ]

Si bien no existen datos suficientes para vincular de forma definitiva la exposición crónica a la gliotoxina con el desarrollo de cáncer, la exposición crónica a otros agentes inmunosupresores se ha relacionado con el desarrollo de linfomas y tumores mamarios . Las personas que toman medicamentos inmunosupresores o que han estado expuestas a radioterapia o quimioterapia tienen un mayor riesgo de desarrollar estos tumores. [ 24 ]

Exposición clínica

La gliotoxina es tóxica si se ingiere o inhala, y puede causar irritación en la piel y los ojos si la exposición ocurre en estas áreas. La DL50 oral de la gliotoxina es de 67  mg/kg. Los síntomas agudos de la gliotoxina comienzan rápidamente después de la ingestión . [ 24 ]

Estrategias para la prevención de la toxicidad

Comprender los mecanismos detrás de la toxicidad de la gliotoxina puede abrir nuevas posibilidades para el uso de la gliotoxina terapéuticamente o como prueba diagnóstica para algunas afecciones. [ 18 ] Una estrategia potencial que se ha explorado para reducir la toxicidad de los hongos que producen gliotoxina es dirigirse al grupo de genes gli que controla la expresión de la proteína gliotoxina. [ 18 ] El puente disulfuro de la gliotoxina es crucial para su toxicidad, por lo que se teoriza que la modificación de enzimas para prevenir el cierre del puente disulfuro interfiriendo con GliT o catalizando otra reacción para bloquear los residuos de azufre puede ser beneficiosa para reducir la toxicidad de esos hongos. [ 18 ] Otra estrategia potencial es dirigirse al activador transcripcional GliZ, ya que la eliminación de GliZ resultó en la abolición de la biosíntesis de gliotoxina. [ 17 ] Esto lleva a la posible focalización de GliZ en sí mismo en lugar de cualquier metodología basada en genes para evitar que se una al grupo de genes gli y active la transcripción de los genes necesarios para la biosíntesis de gliotoxina. [ 18 ] Una posible estrategia para interrumpir la regulación del transporte de gliotoxina es agotar la cantidad de GipA en la célula. [ 18 ] GipA es un regulador transcripcional para la expresión de la proteína transportadora GliA, que es necesaria para la secreción de gliotoxina. [ 18 ] Estas estrategias biosintéticas para reducir la toxicidad de las cepas fúngicas patógenas que producen gliotoxina todavía están en sus primeras etapas de exploración, pero podrían proporcionar metodologías novedosas para la adopción de usos terapéuticos para la gliotoxina. [ 18 ]

Usos posibles

Si bien la exposición a la gliotoxina en altas concentraciones muestra efectos citotóxicos a través de una multitud de vías diferentes, se ha demostrado que la gliotoxina en dosis bajas tiene funciones biológicas beneficiosas. [ 18 ] La gliotoxina en dosis bajas puede ejercer actividades antioxidantes en presencia del sistema redox de tiorredoxina que puede contrarrestar la liberación de ROS en las células como resultado de la cadena de transporte de electrones (ETC) durante la respiración celular . [ 17 ] [ 18 ] También se ha encontrado que dosis moderadas de gliotoxina exhiben un efecto antiinflamatorio in vivo debido a la supresión de la actividad de NF-κB por la gliotoxina. [ 18 ] Dosis de gliotoxina menores de 40 nM también pueden activar la expresión del gen latente del VIH-1 , sirviendo como diagnóstico de la infección por VIH. [ 18 ] La gliotoxina puede activar la expresión del VIH-1 al dirigirse a (LARP7), lo que resulta en la liberación de P-TEFb activo y la regulación positiva de la transcripción de proteínas del VIH. El tratamiento con 20 nM de gliotoxina revirtió la latencia del VIH-1 sin interferir en la activación de las células T CD4 + o CD8+ que participan en la eliminación de las células infectadas por el VIH. [ 18 ] Si bien la investigación sobre este posible uso de la gliotoxina se encuentra en etapas iniciales, esto proporciona una posible dirección futura para el diagnóstico y el tratamiento del VIH. [ 18 ]

Referencias

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