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Medicamento antiviral

Medicamentos antirretrovirales para el VIH Los fármacos antivirales son una clase de medicamentos que se utilizan para tratar infecciones virales . [ 1 ] La mayoría de los antiv...

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Medicamentos antirretrovirales para el VIH

Los fármacos antivirales son una clase de medicamentos que se utilizan para tratar infecciones virales . [ 1 ] La mayoría de los antivirales se dirigen a virus específicos , mientras que un antiviral de amplio espectro es eficaz contra una amplia gama de virus. [ 2 ] Los fármacos antivirales son una clase de antimicrobianos , un grupo más amplio que también incluye antibióticos (también denominados antibacterianos), antifúngicos y antiparasitarios , [ 3 ] o fármacos antivirales basados ​​en anticuerpos monoclonales . [ 4 ] La mayoría de los antivirales se consideran relativamente inocuos para el huésped y, por lo tanto, pueden utilizarse para tratar infecciones . Deben distinguirse de los virucidas , que no son medicamentos, sino que desactivan o destruyen partículas virales, ya sea dentro o fuera del cuerpo. Algunos virucidas naturales son producidos por plantas como el eucalipto y el árbol del té australiano . [ 5 ]

Usos médicos

Cobertura de la terapia antirretroviral entre las personas que viven con el VIH

La mayoría de los fármacos antivirales disponibles actualmente están diseñados para ayudar a tratar el VIH , los virus del herpes , los virus de la hepatitis B y C , y los virus de la influenza A y B. [ 6 ]

Los virus utilizan las células del huésped para replicarse, lo que dificulta encontrar dianas para fármacos que interfieran con el virus sin dañar también las células del organismo huésped. Además, la principal dificultad en el desarrollo de vacunas y fármacos antivirales radica en la variabilidad viral. [ 7 ]

La aparición de antivirales es producto de un conocimiento mucho más amplio de la función genética y molecular de los organismos, lo que permite a los investigadores biomédicos comprender la estructura y función de los virus, importantes avances en las técnicas para encontrar nuevos fármacos y la presión ejercida sobre la profesión médica para abordar el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), causante del síndrome de inmunodeficiencia adquirida ( SIDA ). [ 8 ]

Los primeros antivirales experimentales se desarrollaron en la década de 1960, principalmente para combatir los virus del herpes , y se descubrieron mediante métodos tradicionales de ensayo y error en el descubrimiento de fármacos. [ 9 ] Los investigadores cultivaron células y las infectaron con el virus objetivo. Luego introdujeron en los cultivos sustancias químicas que creían que podrían inhibir la actividad viral y observaron si el nivel de virus en los cultivos aumentaba o disminuía. Las sustancias químicas que parecían tener un efecto se seleccionaron para un estudio más detallado. [ 10 ] [ 11 ]

Este era un procedimiento muy laborioso y poco fiable, y, ante la falta de un buen conocimiento del funcionamiento del virus objetivo, no resultaba eficiente para descubrir antivirales eficaces con pocos efectos secundarios . Solo en la década de 1980, cuando se empezaron a descifrar las secuencias genéticas completas de los virus, los investigadores comenzaron a comprender en detalle cómo funcionaban y qué sustancias químicas eran necesarias para interrumpir su ciclo reproductivo. [ 12 ]

Dianas de fármacos antivirales

Diseño de fármacos antivirales

La idea general detrás del diseño de fármacos antivirales modernos es identificar proteínas virales, o partes de proteínas, que puedan ser desactivadas. [ 11 ] [ 13 ] Estos "objetivos" generalmente deben ser lo más diferentes posible a cualquier proteína o parte de proteínas en humanos, para reducir la probabilidad de efectos secundarios y toxicidad. [ 8 ] Los objetivos también deben ser comunes a muchas cepas de un virus, o incluso entre diferentes especies de virus de la misma familia, para que un solo fármaco tenga una amplia eficacia. Por ejemplo, un investigador podría dirigirse a una enzima crítica sintetizada por el virus, pero no por el paciente, que es común a todas las cepas, y ver qué se puede hacer para interferir con su funcionamiento.

Una vez identificados los objetivos, se pueden seleccionar fármacos candidatos, ya sea entre aquellos que se sabe que tienen los efectos adecuados o diseñando el candidato a nivel molecular con un programa de diseño asistido por ordenador .

Las proteínas objetivo se pueden fabricar en el laboratorio para probarlas con tratamientos candidatos insertando el gen que sintetiza la proteína objetivo en bacterias u otros tipos de células. Posteriormente, las células se cultivan para la producción masiva de la proteína, que luego se puede exponer a diversos tratamientos candidatos y evaluar mediante tecnologías de "cribado rápido".

Enfoques según la etapa del ciclo de vida del virus

Los virus constan de un genoma y, a veces, algunas enzimas, almacenadas en una cápsula proteica ( llamada cápside ) y, en ocasiones, recubierta por una capa lipídica (a veces denominada envoltura). Los virus no pueden reproducirse por sí mismos; en cambio, se propagan sometiendo a una célula huésped para producir copias de sí mismos, generando así la siguiente generación.

Los investigadores que trabajan en estrategias de " diseño racional de fármacos " para el desarrollo de antivirales han intentado atacar a los virus en cada etapa de su ciclo de vida. Se ha descubierto que algunas especies de hongos contienen múltiples compuestos antivirales con efectos sinérgicos similares. [ 14 ] Los compuestos aislados de los cuerpos fructíferos y filtrados de diversos hongos presentan actividades antivirales de amplio espectro, pero la producción y disponibilidad exitosas de dichos compuestos como antivirales de primera línea aún están lejos. [ 15 ]

Los ciclos de vida virales varían en sus detalles precisos según el tipo de virus, pero todos comparten un patrón general:

  1. Adhesión a una célula huésped.
  2. Liberación de genes virales y posiblemente enzimas en la célula huésped.
  3. Replicación de componentes virales mediante la maquinaria de la célula huésped.
  4. Ensamblaje de los componentes virales en partículas virales completas.
  5. Liberación de partículas virales para infectar nuevas células huésped.

Antes de la entrada en la célula

Una estrategia antiviral consiste en interferir con la capacidad del virus para infiltrarse en una célula diana. Para ello, el virus debe seguir una serie de pasos, comenzando con la unión a una molécula receptora específica en la superficie de la célula huésped y finalizando con la liberación de su envoltura dentro de la célula. Los virus que poseen una envoltura lipídica también deben fusionarla con la célula diana, o con una vesícula que los transporte al interior celular, antes de poder liberar su envoltura.

Esta etapa de replicación viral puede inhibirse de dos maneras:

  1. Utilizar agentes que imitan la proteína asociada al virus (VAP) y se unen a los receptores celulares. Esto puede incluir anticuerpos anti-idiotípicos de VAP, ligandos naturales del receptor y anticuerpos anti-receptor.
  2. Utilizar agentes que imitan el receptor celular y se unen al VAP. Esto incluye anticuerpos anti-VAP , anticuerpos anti-idiotípicos del receptor, receptores extraños e imitadores sintéticos del receptor.

Esta estrategia de diseño de fármacos puede resultar muy costosa, y dado que el proceso de generación de anticuerpos anti-idiotípicos se basa en parte en el método de ensayo y error, puede ser un proceso relativamente lento hasta que se produzca una molécula adecuada.

Inhibidor de entrada

Una etapa muy temprana de la infección viral es la entrada del virus , cuando este se adhiere a la célula huésped y la penetra. Se están desarrollando varios fármacos que inhiben o bloquean la entrada del virus para combatir el VIH. El VIH ataca principalmente a un tipo específico de linfocito conocido como "célula T colaboradora" y lo identifica mediante los receptores de superficie de las células T denominados " CD4 " y " CCR5 ". Los intentos de interferir con la unión del VIH al receptor CD4 no han logrado impedir que el VIH infecte a las células T colaboradoras, pero la investigación continúa tratando de interferir con la unión del VIH al receptor CCR5 con la esperanza de que sea más eficaz.

El VIH infecta una célula mediante la fusión con la membrana celular, proceso que requiere dos moléculas celulares diferentes: CD4 y un receptor de quimiocinas (que varían según el tipo de célula). Los enfoques para bloquear esta fusión virus/célula han demostrado ser prometedores para prevenir la entrada del virus en la célula. Al menos uno de estos inhibidores de entrada —un péptido biomimético llamado enfuvirtida , o con el nombre comercial Fuzeon— ha recibido la aprobación de la FDA y se utiliza desde hace algún tiempo. Potencialmente, uno de los beneficios del uso de un agente eficaz que bloquee o inhiba la entrada del virus es que podría prevenir no solo la propagación del virus dentro de una persona infectada, sino también su transmisión de una persona infectada a una no infectada.

Una posible ventaja del enfoque terapéutico de bloquear la entrada viral (en contraposición al enfoque actualmente dominante de inhibición de las enzimas virales) es que puede resultar más difícil para el virus desarrollar resistencia a esta terapia que para el virus mutar o evolucionar sus protocolos enzimáticos.

Inhibidores del desensamblaje

También se han investigado los inhibidores del desensamblaje. [ 16 ] [ 17 ]

La amantadina y la rimantadina se han introducido para combatir la gripe. Estos agentes actúan penetrando y descapsidando la envoltura. [ 18 ]

El pleconaril actúa contra los rinovirus , causantes del resfriado común , bloqueando una cavidad en la superficie del virus que controla el proceso de desensamblaje. Esta cavidad es similar en la mayoría de las cepas de rinovirus y enterovirus , que pueden causar diarrea, meningitis , conjuntivitis y encefalitis . [ 19 ]

Algunos científicos defienden la posibilidad de desarrollar una vacuna contra los rinovirus, la principal causa del resfriado común. Según informaron investigadores en Nature Communications en 2016 , las vacunas que combinan docenas de variedades de rinovirus a la vez son eficaces para estimular la producción de anticuerpos antivirales en ratones y monos. [ 20 ]

Los rinovirus son la causa más común del resfriado común; otros virus como el virus sincitial respiratorio , el virus de la parainfluenza y los adenovirus también pueden causarlo. [ 21 ] Los rinovirus también exacerban los ataques de asma. Aunque existen muchas variedades de rinovirus, no mutan en la misma medida que los virus de la influenza. Una mezcla de 50 tipos de rinovirus inactivados debería ser capaz de estimular anticuerpos neutralizantes contra todos ellos en cierta medida. [ 22 ]

Durante la síntesis viral

Un segundo enfoque consiste en atacar los procesos que sintetizan los componentes del virus después de que este invade una célula.

Transcripción inversa

Una forma de lograrlo es desarrollar análogos de nucleótidos o nucleósidos que se asemejen a los componentes básicos del ARN o el ADN , pero que, una vez incorporados, desactiven las enzimas que los sintetizan. Este método se asocia más comúnmente con la inhibición de la transcriptasa inversa (ARN a ADN) que con la transcriptasa "normal" (ADN a ARN).

El primer antiviral exitoso, el aciclovir , es un análogo de nucleósido y es eficaz contra las infecciones por herpesvirus. El primer fármaco antiviral aprobado para el tratamiento del VIH, la zidovudina (AZT), también es un análogo de nucleósido.

Un mejor conocimiento del mecanismo de acción de la transcriptasa inversa ha permitido desarrollar análogos de nucleósidos más eficaces para el tratamiento de las infecciones por VIH. Uno de estos fármacos, la lamivudina , ha sido aprobado para el tratamiento de la hepatitis B, que utiliza la transcriptasa inversa como parte de su proceso de replicación. Los investigadores han ido más allá y han desarrollado inhibidores que, si bien no se asemejan a los nucleósidos, también pueden bloquear la transcriptasa inversa.

Otro objetivo que se está considerando para los antivirales contra el VIH es la RNasa H , que es un componente de la transcriptasa inversa que separa el ADN sintetizado del ARN viral original.

Integrasa

Otro objetivo es la integrasa , que integra el ADN sintetizado en el genoma de la célula huésped. Algunos ejemplos de inhibidores de la integrasa son raltegravir , elvitegravir y dolutegravir .

Transcripción

Una vez que el genoma de un virus se activa en una célula huésped, genera moléculas de ARN mensajero (ARNm) que dirigen la síntesis de proteínas virales. La producción de ARNm se inicia mediante proteínas conocidas como factores de transcripción . Actualmente se están diseñando varios antivirales para bloquear la unión de los factores de transcripción al ADN viral.

Traducción/antisentido

La genómica no solo ha ayudado a encontrar dianas para muchos antivirales, sino que también ha proporcionado la base para un tipo de fármaco completamente nuevo, basado en moléculas "antisentido". Se trata de segmentos de ADN o ARN diseñados como moléculas complementarias a secciones críticas de los genomas virales, y la unión de estos segmentos antisentido a dichas secciones diana bloquea el funcionamiento de esos genomas. Se ha introducido un fármaco antisentido fosforotioato llamado fomivirsen , utilizado para tratar infecciones oculares oportunistas en pacientes con SIDA causadas por citomegalovirus , y otros antivirales antisentido se encuentran en desarrollo. Un tipo estructural antisentido que ha demostrado ser especialmente valioso en la investigación es el antisentido morfolino .

Los oligonucleótidos morfolino se han utilizado para suprimir experimentalmente muchos tipos de virus:

Traducción/ribozimas

Otra técnica antiviral inspirada en la genómica consiste en un conjunto de fármacos basados ​​en ribozimas , que son secuencias de ARN con actividad catalítica capaces de cortar el ARN o el ADN viral en puntos específicos. En su forma natural, las ribozimas forman parte del proceso de replicación viral, pero estas ribozimas sintéticas están diseñadas para cortar el ARN y el ADN en puntos que los inactivan.

Se ha sugerido un antiviral basado en ribozimas para tratar la hepatitis C [ 28 ] , y se están desarrollando antivirales similares para combatir el VIH [ 29 ] . Una variante interesante de esta idea es el uso de células genéticamente modificadas que pueden producir ribozimas a medida. Esto forma parte de un esfuerzo más amplio para crear células genéticamente modificadas que puedan inyectarse en un huésped para atacar patógenos mediante la generación de proteínas especializadas que bloquean la replicación viral en diversas fases del ciclo de vida del virus.

Procesamiento y direccionamiento de proteínas

También es posible la interferencia con las modificaciones postraduccionales o con la focalización de las proteínas virales en la célula. [ 30 ]

inhibidores de la proteasa

Algunos virus incluyen una enzima conocida como proteasa que corta las cadenas de proteínas virales para que puedan ensamblarse en su configuración final. El VIH incluye una proteasa, por lo que se han realizado numerosas investigaciones para encontrar " inhibidores de la proteasa " que ataquen al VIH en esa fase de su ciclo de vida. [ 31 ] Los inhibidores de la proteasa estuvieron disponibles en la década de 1990 y han demostrado ser eficaces, aunque pueden tener efectos secundarios inusuales, por ejemplo, causar acumulación de grasa en lugares inusuales. [ 32 ] Actualmente se están desarrollando inhibidores de la proteasa mejorados.

También se han encontrado inhibidores de proteasa en la naturaleza. Se aisló un inhibidor de proteasa del hongo shiitake ( Lentinus edodes ). [ 33 ] La presencia de este podría explicar la actividad antiviral observada en los hongos shiitake in vitro . [ 34 ]

Orientación de hélices de ARN bicatenario largas

La mayoría de los virus producen largas hélices de dsRNA durante la transcripción y replicación. En contraste, las células de mamíferos no infectadas generalmente producen hélices de dsRNA de menos de 24 pares de bases durante la transcripción. DRACO ( oligomerizador de caspasa activado por ARN de doble cadena ) es un grupo de fármacos antivirales experimentales desarrollados inicialmente en el Instituto Tecnológico de Massachusetts . En cultivos celulares, se informó que DRACO tenía una eficacia de amplio espectro contra muchos virus infecciosos, incluidos el flavivirus del dengue , los arenavirus Amapari y Tacaribe , el bunyavirus de Guama , la influenza H1N1 y el rinovirus , y además se encontró eficaz contra la influenza in vivo en ratones destetados. Se informó que induce apoptosis rápida selectivamente en células de mamíferos infectadas por virus, mientras que deja intactas las células no infectadas. [ 35 ] DRACO produce la muerte celular a través de uno de los últimos pasos en la vía de apoptosis en la que los complejos que contienen moléculas de señalización de apoptosis intracelular se unen simultáneamente a múltiples procaspasas . Las procaspasas se transactivan mediante escisión, activan caspasas adicionales en la cascada y escinden diversas proteínas celulares, provocando así la muerte celular.

Asamblea

La rifampicina actúa en la fase de ensamblaje. [ 36 ]

Fase de liberación

La etapa final del ciclo de vida de un virus es la liberación de los virus completos de la célula huésped, y este paso también ha sido el objetivo de los desarrolladores de fármacos antivirales. Dos medicamentos, zanamivir (Relenza) y oseltamivir (Tamiflu), introducidos recientemente para tratar la gripe, previenen la liberación de partículas virales al bloquear una molécula llamada neuraminidasa , presente en la superficie de los virus de la gripe y que parece ser constante en una amplia gama de cepas.

Estimulación del sistema inmunitario

En lugar de atacar directamente a los virus, una segunda categoría de tácticas para combatirlos consiste en estimular el sistema inmunitario del cuerpo para que los ataque. Algunos antivirales de este tipo no se centran en un patógeno específico, sino que estimulan el sistema inmunitario para que ataque a diversos patógenos.

Uno de los fármacos más conocidos de esta clase son los interferones , que inhiben la síntesis viral en las células infectadas. [ 37 ] Una forma de interferón humano llamada "interferón alfa" está bien establecida como parte del tratamiento estándar para la hepatitis B y C, [ 38 ] y otros interferones también se están investigando como tratamientos para diversas enfermedades.

Un enfoque más específico consiste en sintetizar anticuerpos , moléculas proteicas que pueden unirse a un patógeno y marcarlo para que otros elementos del sistema inmunitario lo ataquen. Una vez que los investigadores identifican un objetivo específico en el patógeno, pueden sintetizar cantidades de anticuerpos "monoclonales" idénticos para unirse a ese objetivo. Actualmente se comercializa un fármaco monoclonal para combatir el virus sincitial respiratorio en bebés, [ 39 ] y los anticuerpos purificados de individuos infectados también se utilizan como tratamiento para la hepatitis B. [ 40 ]

Clasificación de los antivirales según su diana.

La clasificación de los antivirales según su diana de acción, la proteína o el proceso con el que interactúan, permite crear dos grandes categorías de antivirales: antivirales de acción directa (AAD) y antivirales dirigidos al huésped (HTA). [ 41 ]

Antivirales de acción directa

El término antiviral de acción directa (AAD) se acuñó inicialmente para describir fármacos contra la hepatitis C que actúan directamente sobre los procesos virales. Los regímenes antivirales anteriores estaban diseñados para complementar la capacidad del sistema inmunitario para combatir la infección en su conjunto. En cambio, los AAD interrumpen directamente los procesos de entrada y replicación del virus de la hepatitis C al interferir con las proteínas virales. [ 42 ]

Antes del descubrimiento de los AAD, la hepatitis C se trataba con una combinación de interferón y ribavirina, que aumenta la expresión de genes implicados en la respuesta inmunitaria antiviral. Los AAD mejoraron drásticamente los resultados del tratamiento al aumentar la seguridad y la eficacia mediante una mayor especificidad, lo que resultó en mayores tasas de respuesta virológica sostenida (RVS). [ 43 ] La RVS se logra cuando el ARN del virus de la hepatitis C permanece indetectable 12-24 semanas después de finalizar el tratamiento. [ 44 ] [ 45 ] Una vez que se logra la RVS, el tratamiento se considera un éxito. La terapia combinada de interferón y ribavirina tiene una tasa de RVS de aproximadamente el 65%. [ 46 ] En contraste, las tasas de RVS en ensayos clínicos para numerosos AAD pueden llegar a ser tan altas como el 95%. [ 43 ]

Los fármacos AAD contra la hepatitis C se toman por vía oral, en forma de comprimidos, durante 8 a 12 semanas [ 47 ] y el antiviral prescrito depende de la cepa ( genotipo ) del virus de la hepatitis C que causa la infección. [ 48 ] Tanto durante como al final del tratamiento, se utilizan análisis de sangre para controlar la eficacia del tratamiento y la posterior curación. [ 47 ]

Los fármacos combinados DAA comúnmente utilizados para tratar las infecciones virales de la hepatitis C incluyen: [ 49 ]

  • Harvoni (sofosbuvir y ledipasvir)
  • Epclusa (sofosbuvir y velpatasvir)
  • Vosevi (sofosbuvir, velpatasvir y voxilaprevir)
  • Zepatier (elbasvir y grazoprevir)
  • Mavyret (glecaprevir y pibrentasvir)

A pesar de sus raíces históricas en la investigación de la hepatitis C [ 50 ] , el término "antivirales de acción directa" se utiliza actualmente de forma más amplia para describir todos los fármacos antivirales que tienen una proteína viral como diana de acción. [ 51 ] Los antivirales de acción directa aprobados por la FDA de uso común incluyen aciclovir , que se utiliza para tratar el virus del herpes simple , y letermovir , que se utiliza para tratar el citomegalovirus . El aciclovir actúa inhibiendo competitivamente la ADN polimerasa viral, así como insertándose en la cadena de ADN viral y terminando la replicación viral. [ 52 ] El letermovir inhibe el complejo de la ADN terminasa viral, que es responsable de la escisión del ADN viral para su empaquetamiento en cápsides. [ 53 ] Ambos fármacos se unen a una proteína viral específica, inhibiendo el ciclo de vida viral.

Los AAD han revolucionado los resultados del tratamiento de la hepatitis C y muchas otras infecciones virales al mejorar la eficacia del tratamiento y reducir los efectos secundarios. [ 43 ] Sin embargo, un problema con los AAD es su baja barrera genética, es decir, el número de mutaciones genéticas que un virus necesita acumular para desarrollar resistencia al fármaco. [ 51 ] Los virus de ARN tienen un genoma singularmente inestable debido a su rápida replicación con baja fidelidad de replicación debido a la ausencia de capacidades de corrección de errores de la ADN polimerasa. Dado que muchos AAD se dirigen a una sola proteína, una mutación suele ser suficiente para que una cepa viral se vuelva resistente a un AAD. [ 51 ] Por ejemplo, una sola sustitución de nucleótido en la transcriptasa inversa del VIH-1 reduce gravemente la eficacia de la emtricitabina , un inhibidor de la transcriptasa inversa de nucleósidos comúnmente utilizado para suprimir la infección por VIH-1. [ 54 ]

Antivirales dirigidos al huésped

A diferencia de los DAA que se dirigen a las proteínas virales, los antivirales dirigidos al huésped (HTA) inhiben las proteínas del huésped involucradas en la infección y replicación viral. [ 51 ] Muchos virus utilizan procesos comunes para entrar en las células huésped y crear réplicas virales. Debido a que los HTA se dirigen a procesos que se conservan comúnmente en múltiples cepas virales, tienen el potencial de usarse como antivirales de amplio espectro (BSA) con actividad contra múltiples infecciones virales. Los procesos que son objetivos comunes de los HTA incluyen la entrada viral en la célula huésped, la replicación viral, la importación y exportación nuclear y la liberación viral de la célula huésped. [ 55 ] [ 56 ] [ 57 ] [ 58 ] [ 59 ]

Los HTA resultan atractivos para los médicos porque presentan una mayor barrera genética a la resistencia que los DAA. Los genomas del huésped suelen ser más estables que los genomas virales (en particular los virus de ARN, conocidos por su alta inestabilidad genética y rápida tasa de mutación [ 51 ] ) debido a la presencia de la capacidad de corrección de errores de la ADN polimerasa, que corrige las mutaciones puntuales en la replicación genética. [ 55 ] En conjunto, la barrera genética de los HTA y la estabilidad de los genomas de las células huésped aumentan el tiempo necesario para que se desarrolle resistencia a los HTA. [ 51 ]

Entre los agentes de transferencia de fármacos (ATF) aprobados por la FDA de uso común se encuentran el maraviroc y el interferón . El maraviroc se une al receptor CCR5 en la superficie de las células huésped. El receptor CCR5 se internaliza, impidiendo que el VIH se una a él y, por lo tanto, inhibiendo su entrada en los macrófagos y linfocitos T del huésped. [ 60 ] El interferón potencia la respuesta inmunitaria al aumentar la expresión de genes implicados en la respuesta inmunitaria antiviral mediante la activación de los receptores de interferón en la superficie celular. [ 61 ]

Se ha demostrado que los posibles tratamientos novedosos, incluido el inhibidor de NMT , inhiben completamente el virus de Lassa (LAS) y el virus Junín (JUN).Infecciones virales en ensayos basados ​​en células. Otro antiviral dirigido al huésped actúa sobre EPRS1 , que a su vez actúa, en células humanas, como un factor proviral en la infección por mammarenavirus, incluidos LCMV , JUNV y LASV , y su inhibición mediante el compuesto halofuginon , un inhibidor del dominio prolil de EPRS1 , elimina por completo la infección viral al interrumpir el ensamblaje y la gemación viral. Se ha demostrado que PKR actúa como un factor proviral,  mientras que la inhibición de su actividad quinasa restringe la replicación e infectividad del virus. [ 56 ] [ 57 ] [ 58 ]

Resistencia a los fármacos antivirales

La resistencia antiviral se define como una disminución de la susceptibilidad a un fármaco causada por cambios en los genotipos virales. En casos de resistencia antiviral, los fármacos presentan una eficacia reducida o nula contra el virus objetivo. [ 62 ] Este problema sigue siendo un obstáculo importante para la terapia antiviral, ya que se ha desarrollado para casi todos los antimicrobianos específicos y eficaces , incluidos los agentes antivirales. [ 63 ]

Los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades (CDC) recomiendan que toda persona mayor de seis meses reciba una vacuna anual para protegerse contra los virus de la influenza A (H1N1) y (H3N2), y hasta dos virus de la influenza B (según la vacuna). [ 62 ] La protección integral comienza asegurando que las vacunas estén al día y completas. Sin embargo, las vacunas son preventivas y generalmente no se utilizan una vez que el paciente se ha infectado con un virus. Además, la disponibilidad de estas vacunas puede verse limitada por razones económicas o geográficas, lo que puede impedir la efectividad de la inmunidad colectiva, haciendo que los antivirales eficaces sean necesarios. [ 62 ]

Los tres fármacos antivirales antigripales inhibidores de la neuraminidasa aprobados por la FDA y disponibles en Estados Unidos, recomendados por los CDC, incluyen: oseltamivir (Tamiflu), zanamivir (Relenza) y peramivir (Rapivab). [ 62 ] La resistencia antiviral a la influenza suele ser consecuencia de cambios en las proteínas neuraminidasa y hemaglutinina de la superficie viral. Actualmente, los inhibidores de la neuraminidasa (INA) son los antivirales más recetados porque son eficaces contra la influenza A y B. Sin embargo, se sabe que la resistencia antiviral se desarrolla si las mutaciones en las proteínas neuraminidasa impiden la unión de los INA. [ 64 ] Esto se observó en la mutación H257Y, responsable de la resistencia al oseltamivir en las cepas H1N1 en 2009. [ 62 ] La incapacidad de los inhibidores de la NA para unirse al virus permitió que esta cepa con la mutación de resistencia se propagara por selección natural. Además, un estudio publicado en 2009 en Nature Biotechnology enfatizó la necesidad urgente de aumentar las reservas de oseltamivir con fármacos antivirales adicionales, incluido el zanamivir. Este hallazgo se basó en una evaluación del rendimiento de estos fármacos suponiendo que la neuraminidasa (NA) de la gripe porcina H1N1 de 2009 adquiriera la mutación de resistencia al oseltamivir (His274Tyr), que actualmente está muy extendida en las cepas estacionales de H1N1. [ 65 ]

Origen de la resistencia antiviral

La composición genética de los virus cambia constantemente, lo que puede provocar que un virus se vuelva resistente a los tratamientos actualmente disponibles. [ 66 ] Los virus pueden volverse resistentes a través de mecanismos espontáneos o intermitentes durante el curso de un tratamiento antiviral. [ 62 ] Los pacientes inmunocomprometidos, con mayor frecuencia que los pacientes inmunocompetentes, hospitalizados con neumonía tienen el mayor riesgo de desarrollar resistencia al oseltamivir durante el tratamiento. [ 62 ] Después de la exposición a otra persona con gripe, aquellos que recibieron oseltamivir para "profilaxis postexposición" también tienen un mayor riesgo de resistencia. [ 67 ]

Los mecanismos de desarrollo de resistencia antiviral dependen del tipo de virus en cuestión. Los virus de ARN tienen altas tasas de error durante la replicación del genoma porque las ARN polimerasas carecen de actividad correctora. [ 68 ] Los virus de ARN también tienen genomas pequeños, generalmente de menos de 30 kb, lo que les permite mantener una alta frecuencia de mutaciones. [ 69 ] La probabilidad de mutaciones se ve exacerbada por la velocidad con la que se reproducen los virus, lo que proporciona más oportunidades para que ocurran mutaciones en replicaciones sucesivas. Se producen miles de millones de virus cada día durante el curso de una infección, y cada replicación ofrece una nueva oportunidad para que ocurran mutaciones que codifican la resistencia. [ 70 ]

En el cuerpo pueden coexistir múltiples cepas de un mismo virus, y algunas de estas cepas pueden contener mutaciones que causan resistencia antiviral. [ 63 ] Este efecto, denominado modelo de cuasiespecies , genera una gran variabilidad en cualquier muestra de virus y permite que la selección natural favorezca las cepas virales con mayor aptitud cada vez que el virus se transmite a un nuevo huésped. [ 71 ] La recombinación, la unión de dos variantes virales diferentes, y el reordenamiento , el intercambio de segmentos genéticos virales entre virus en la misma célula, también desempeñan un papel en la resistencia, especialmente en la influenza. [ 69 ]

Se ha informado de resistencia a los antivirales contra el herpes, el VIH, la hepatitis B y C y la gripe, pero la resistencia a los antivirales es una posibilidad para todos los virus. Los mecanismos de resistencia a los antivirales varían entre los diferentes tipos de virus. [ 63 ]

Detección de resistencia antiviral

Los CDC realizan vigilancia nacional e internacional para determinar la eficacia de los medicamentos antivirales contra la gripe actualmente aprobados por la FDA. [ 62 ] Los funcionarios de salud pública utilizan esta información para formular recomendaciones actualizadas sobre el uso de medicamentos antivirales contra la gripe. La OMS recomienda además investigaciones epidemiológicas exhaustivas para controlar la posible transmisión del virus resistente y prevenir su progresión futura. [ 72 ] A medida que se perfeccionan los tratamientos novedosos y las técnicas de detección de la resistencia antiviral, también se pueden establecer estrategias para combatir la inevitable aparición de dicha resistencia. [ 73 ]

Opciones de tratamiento para patógenos resistentes a los antivirales

Si un virus no se elimina por completo durante un tratamiento con antivirales, este crea un cuello de botella en la población viral que favorece la selección de resistencia, y existe la posibilidad de que una cepa resistente vuelva a colonizar al huésped. [ 74 ] Por lo tanto, los mecanismos de tratamiento antiviral deben tener en cuenta la selección de virus resistentes.

El método más comúnmente utilizado para tratar virus resistentes es la terapia combinada, que utiliza múltiples antivirales en un mismo régimen de tratamiento. Se cree que esto disminuye la probabilidad de que una mutación pueda causar resistencia antiviral, ya que los antivirales en el cóctel se dirigen a diferentes etapas del ciclo de vida viral. [ 75 ] Esto se usa frecuentemente en retrovirus como el VIH, pero varios estudios han demostrado su eficacia también contra la influenza A. [ 76 ] Los virus también pueden ser examinados para detectar resistencia a los medicamentos antes de comenzar el tratamiento. Esto minimiza la exposición a antivirales innecesarios y garantiza que se esté utilizando un medicamento eficaz. Esto puede mejorar los resultados de los pacientes y podría ayudar a detectar nuevas mutaciones de resistencia durante el escaneo de rutina para mutantes conocidos. [ 74 ] Sin embargo, esto no se ha implementado de manera consistente en los centros de tratamiento hasta el momento.

El nuevo enfoque potencial es la combinación de DAA y HTA que crean una barrera genética contra las mutaciones. [ 77 ]

Política pública

Uso y distribución

Las directrices sobre diagnósticos y tratamientos virales cambian con frecuencia y limitan la calidad de la atención. [ 78 ] Incluso cuando los médicos diagnostican influenza en pacientes mayores, el uso de tratamiento antiviral puede ser bajo. [ 79 ] El conocimiento de los proveedores sobre las terapias antivirales puede mejorar la atención al paciente, especialmente en geriatría. Además, en los departamentos de salud locales (LHD) con acceso a antivirales, las directrices pueden ser poco claras, lo que provoca retrasos en el tratamiento. [ 80 ] Con terapias que requieren atención inmediata, los retrasos podrían llevar a la falta de tratamiento. En general, las directrices nacionales, con respecto al control y manejo de infecciones, estandarizan la atención y mejoran la seguridad del personal sanitario y del paciente. Las directrices, como las proporcionadas por los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades (CDC) durante la pandemia de gripe de 2009 causada por el virus H1N1 , recomiendan, entre otras cosas, regímenes de tratamiento antiviral, algoritmos de evaluación clínica para la coordinación de la atención y directrices de quimioprofilaxis antiviral para personas expuestas. [ 81 ] Las funciones de los farmacéuticos y las farmacias también se han ampliado para satisfacer las necesidades del público durante las emergencias de salud pública. [ 82 ]

Acumulación de existencias

Las iniciativas de preparación para emergencias de salud pública son gestionadas por los CDC a través de la Oficina de Preparación y Respuesta de Salud Pública. [ 83 ] Los fondos tienen como objetivo apoyar a las comunidades en la preparación para emergencias de salud pública, incluida la gripe pandémica . También gestionada por los CDC, la Reserva Estratégica Nacional (SNS) consiste en grandes cantidades de medicamentos y suministros para su uso durante tales emergencias. [ 84 ] Las reservas de antivirales preparan para la escasez de medicamentos antivirales en casos de emergencias de salud pública. Durante la pandemia de H1N1 en 2009-2010, las directrices para el uso de la SNS por parte de los departamentos de salud locales no eran claras, lo que reveló deficiencias en la planificación de antivirales. [ 80 ] Por ejemplo, los departamentos de salud locales que recibieron antivirales de la SNS no tenían una guía transparente sobre el uso de los tratamientos. Esta deficiencia dificultó la creación de planes y políticas para su uso y disponibilidad futura, lo que causó retrasos en el tratamiento.

Véase también

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