Globo H

La vía biosintética de Globo H está involucrada en las vías de síntesis de otros antígenos glicoesfingolípidos de la serie globo que también son específicos de las células cancerosas, incluidos el antígeno embrionario específico de etapa-3 (SSEA3) y el antígeno embrionario específico de etapa-4 (SSEA4). ^{[ 1 ]} La vía biosintética de estos antígenos incluye la enzima β 1,3-galactosiltransferasa V (β3GalT5). ^{[ 1 ]} β3GalT5 cataliza la galactosilación de globósido-4 (Gb4) a SSEA3. ^{[ 1 ]} SSEA3 puede luego convertirse en SSEA4 por la sialiltransferasa agregando un grupo de ácido siálico a su extremo, o puede convertirse en Globo H por la fucosiltransferasa agregando un anillo de fucosa a su extremo. ^{[ 1 ]} Al participar en la formación de tres antígenos específicos del cáncer diferentes, β3GalT5 es de particular interés por su relevancia para el tratamiento del cáncer, y se ha demostrado que es fundamental para la supervivencia de las células cancerosas. ^{[ 8 ]}

Para estudiar su potencial como diana terapéutica contra el cáncer, se ha sintetizado Globo H en el laboratorio. ^{[ 9 ]} Una síntesis se logra construyendo primero dos trisacáridos a partir de sus azúcares componentes y luego uniéndolos. ^{[ 9 ]} Los trisacáridos, con la mayoría de sus grupos funcionales protegidos para evitar reacciones secundarias, se unen mediante la creación del enlace GalNAcβ(1-3)Gal. ^{[ 9 ]} Se añade un grupo tioetilo a la posición 1 de uno de los anillos de galactosa protegidos y, en presencia de triflato de metilo , este reacciona con el grupo hidroxilo en la posición 3 de la otra galactosa para unir los trisacáridos y formar el hexasacárido. ^{[ 9 ]} La ceramida se añade a la posición 1 del anillo de glucosa terminal después de la formación del hexasacárido. ^{[ 9 ]}

El carácter TACA de Globo-H permite su utilización como vacuna anticancerígena, induciendo una respuesta de anticuerpos contra el epítopo. La inmunidad humoral resultante podría permitir la erradicación selectiva de tumores que presentan Globo-H. ^{[ 12 ]} La empresa biofarmacéutica taiwanesa OBI Pharma, Inc. , fue la primera en desarrollar Adagloxad Simolenin (OBI-822), un hexasacárido de Globo-H conjugado con la proteína portadora inmunoestimuladora KLH . ^{[ 12 ]} El estudio de fase III GLORIA está en curso evaluando los efectos del inmunógeno basado en carbohidratos en pacientes con cáncer de mama triple negativo (TNBC) de alto riesgo, con una fecha estimada de finalización en 2027. ^{[ 13 ]}

Se han desarrollado conjugados de vacunas alternativos que evitan los problemas asociados con la proteína portadora KLH al sustituirla por una proteína portadora a base de lípidos o carbohidratos. Algunos ejemplos incluyen el uso de derivados del lípido A ^{[ 14 ]} o conjugados de vacunas completamente a base de carbohidratos, como Globo H-PS A1 ^{[ 15 ].}

Los anticuerpos dirigidos a Globo H son otra estrategia que se está evaluando actualmente en el ámbito terapéutico del cáncer. OBI-888 de OBI Pharma es un anticuerpo IgG1 humanizado que se une selectivamente al antígeno Globo H, entre otros glicoesfingolípidos de la serie Globo, como SSEA-3 y SSEA-4. ^{[ 16 ]} Además, estudios in vivo de OBI-888 en varios modelos de xenoinjertos Globo H-positivos (GH ⁺ ) mostraron resultados prometedores en la inhibición del crecimiento tumoral. ^{[ 17 ]} Se estima que el estudio de fase I/II en humanos de OBI-888 para el tratamiento de tumores sólidos metastásicos y localmente avanzados finalizará en diciembre de 2022. ^{[ 18 ]}

Basándose en OBI-888, se desarrolló adicionalmente el conjugado anticuerpo-fármaco (ADC) OBI-999, el primero de su clase , que une OBI-888 a monometil auristatina E , un agente antineoplásico sintético. ^{[ 19 ]} El ADC se encuentra actualmente en fase II de ensayos clínicos en pacientes con tumores sólidos avanzados, con una fecha estimada de finalización en diciembre de 2023. ^{[ 20 ]} En diciembre de 2019 y enero de 2020, la FDA otorgó a OBI-999 dos designaciones de medicamento huérfano para el tratamiento del cáncer de páncreas y de estómago. ^{[ 21 ]}