Hispanopedia WikiLa migración específica al intestino es el mecanismo mediante el cual las células T activadas y las células secretoras de anticuerpos (ASC) se dirigen tanto a las regiones inflamadas como a las no inflamadas del intestino para proporcionar una respuesta inmunitaria eficaz . Este proceso depende de la interacción clave entre la integrina α4β7 y la adresina MadCAM-1 en la superficie de las células correspondientes. Además, esta interacción se ve reforzada por la presencia de CCR9 , un receptor de quimiocinas , que interactúa con TECK . El ácido retinoico derivado de la vitamina A regula la expresión de estas proteínas de la superficie celular.
Resumen de células T
Las células T se producen en el timo y, al salir de él, migran hacia los órganos linfoides del cuerpo, incluidos los ganglios linfáticos . En la paracorteza de los ganglios linfáticos, entran en contacto con células presentadoras de antígenos (CPA), como las células dendríticas (CD). Las interacciones específicas entre las células T vírgenes y sus antígenos específicos dan lugar a la activación de las células T. Las células T activadas, denominadas inmunoblastos , experimentan una expansión clonal antes de adquirir funciones efectoras. Posteriormente, las células T activadas emigran de los ganglios linfáticos a través del vaso linfático eferente y migran por el cuerpo a través de la sangre . [ 1 ]
En ciertas circunstancias, algunas células T activadas muestran preferencia por patrullar determinados tejidos . Esto se ha denominado migración linfocitaria . La migración específica al intestino es el movimiento preferencial de las células T activadas hacia el intestino . De esta forma , las células T se reclutan eficazmente para formar parte de la primera línea de defensa contra los patógenos . Esto se debe a que las células T se dirigen a los sitios de infección primaria y se recirculan alrededor de ellos. En general, esto da como resultado una concentración extremadamente alta de linfocitos en esta región; el 70 % de las células productoras de inmunoglobulinas se encuentran en las superficies mucosas del cuerpo. [ 2 ]
Historia
Griselli fue el primero en sugerir que existían diferentes vías de migración de células T. [ 3 ]
Las teorías iniciales que sugerían que las células T se dirigían no al tejido sino a los antígenos fueron refutadas, ya que el trabajo de Cahill demostró que las células T purificadas se reubicaban en la región de activación. Por ejemplo, las células T activadas en los ganglios linfáticos de las placas de Peyer , ubicados en el intestino, regresaban al intestino. [ 1 ] Trabajos posteriores buscaron explicar la causa de esta localización de las células T.
Originalmente se teorizó que el microambiente de los tejidos linfoides proporcionaba las señales para la migración preferencial de los linfocitos. [ 4 ] Si bien esto puede ser cierto hasta cierto punto, ahora se acepta ampliamente que el principal impulsor de la migración de los linfocitos son las interacciones entre las moléculas de adhesión de las células T ( receptores de migración de linfocitos ) y los ligandos (adresinas) en las vénulas endoteliales altas (HEV) del tejido . Esta teoría surgió de la observación de que las integrinas de la superficie celular variaban entre diferentes poblaciones de células T. Se comenzó a trabajar para identificar las diferencias y lo que significaban para la migración de las células T.
Se observó que los niveles de la integrina α4β7 eran significativamente más altos en las células T activadas en comparación con las células T vírgenes. Además, esta integrina era mucho más frecuente en las células T CD8+ activadas en las placas de Peyer (células T PP) que en otros subconjuntos de células T, como las células T activadas en los ganglios linfáticos periféricos y mesentéricos .
Mecanismo
El mecanismo de localización específica en el intestino se basa en gran medida en las interacciones entre receptores.
Interacción rodante
Los linfocitos migran desde el torrente sanguíneo a través de una interacción de rodamiento distintiva mediada por interacciones entre proteínas de la superficie celular. Esta interacción de rodamiento se produce en tres etapas:
- La unión inicial de una selectina linfocitaria con su ligando crea una interacción inestable en la que el linfocito queda ligeramente adherido a la pared del endotelio . La fuerza de la linfa provoca que la célula ruede característicamente a lo largo del vaso sanguíneo. Un ejemplo de esto es la interacción entre la L-selectina y el ligando PNAD (adresina del ganglio periférico).
- Detención de la célula en movimiento mediante la activación . Interacciones adicionales entre proteínas o la activación a través de quimiocinas generan fuerzas más estables entre la célula y el vaso sanguíneo. La célula queda entonces firmemente adherida a la pared del vaso. Siguiendo con el ejemplo, la célula se detendría por la interacción entre ICAM y LFA-1 , la cual se ve reforzada por las quimiocinas.
- Cambio conformacional . La activación celular provoca un cambio conformacional que resulta en que la célula se aplane contra la pared del vaso. Una vez aplanada, la célula puede experimentar migración transendotelial . [ 1 ]
Interacciones proteicas específicas del intestino
Los "receptores de localización" son cruciales para la formación de las interacciones que permiten el movimiento de los linfocitos.
Receptores implicados
MadCAM-1
La expresión de MadCAM-1 es continua en las vénulas endoteliales altas de las placas de Peyer y en los microvasos del tracto intestinal. [ 5 ] Los inhibidores de MadCAM-1 previenen la migración de células T al intestino.
El análisis estructural de la proteína MadCAM-1 revela que se trata de una proteína transmembrana de 41,5 kDa con una pequeña cola citoplasmática y una extensa región extracelular. Esta región extracelular incluye tres dominios similares a inmunoglobulinas (Ig). El último de ellos presenta un 33 % de identidad estructural con el dominio Ca2 de la IgA-1. Se predice que los dos primeros dominios son los más importantes en la interacción con α4β7.
La proteína MadCAM-1 tiene homología estructural con los receptores de superficie vascular VCAM1 e ICAM en un 28% y un 32% respectivamente. [ 6 ]
integrina α4β7
La integrina α4β7 se expresa en las células T activadas con impronta específica para la migración intestinal. Es el contrarreceptor de la proteína MadCAM-1, y sus interacciones provocan el paso inicial de interacción en el modelo de migración celular por "rodamiento" de los linfocitos.
CCR9
Los receptores CCR9 se presentan en las células T y participan en la formación de una interacción más estable entre el linfocito y la pared vascular. El ligando de las proteínas CCR9 es la quimiocina CCL25 (también conocida como TECK). CCL25 es una quimiocina que, al unirse a su receptor CCR9 en el linfocito, activa un cambio conformacional en las integrinas de superficie de dicho linfocito, [ 7 ] permitiendo la unión de alta afinidad a la pared vascular y la posterior transmigración .
La quimiocina CCL25 es abundante en el tejido epitelial del intestino delgado (7). Se ha demostrado que las células T CD8+ activadas en el tejido linfático de las placas de Peyer muestran tropismo hacia la quimiocina CCL25. Las células T migran siguiendo un gradiente hacia la CCL25. [ 4 ]
Otras células
Todas las células dendríticas del tejido linfoide asociado al intestino (GALT ), con una cadena α CD103 , son capaces de producir linfocitos T que migran al intestino. A partir de esto, se ha sugerido que las células dendríticas se imprimen de alguna manera antes de llegar a los órganos linfoides para inducir la capacidad de migración. [ 8 ]
Regulación de la vitamina A
La vitamina A desempeña un papel fundamental en la respuesta de migración celular específica del intestino. La evidencia muestra que la vitamina A se convierte en ácido retinoico (AR) mediante oxidación en las células dendríticas de las placas de Peyer. La presencia de AR da lugar a la expresión de los receptores clave de migración, α4β7 y CCR9, en la superficie celular de las células T, posiblemente a través de la regulación transcripcional.
Producción de ácido retinoico
Las enzimas alcohol deshidrogenasa (ADH) y retinal deshidrogenasa (RALDH) catalizan la oxidación de la vitamina A de la dieta a ácido retinoico. Es la presencia de este ácido retinoico la que induce la expresión de CCR9 y α4β7. [ 9 ] Concentraciones más bajas de ácido retinoico dentro de la célula resultan en una menor expresión del receptor de quimiocinas CCR9, lo que a su vez limita la capacidad de la célula para entrar en la mucosa intestinal. Si bien la expresión de α4β7 también se reduce bajo concentraciones más bajas de ácido retinoico, se predice que los niveles de ácido retinoico deben agotarse en mayor medida para afectar la expresión de α4β7 en comparación con CCR9. [ 10 ]
El análisis de Western blot mostró que las células dendríticas de las placas de Peyer producen las proteínas RALDH1 y ADH. Además, se ha detectado su expresión en las células epiteliales del intestino delgado. Por lo tanto, se deduce que estas células son capaces de convertir la vitamina A en la principal forma fisiológica del ácido retinoico (AR): el AR trans. Los estudios que demuestran la capacidad de las células dendríticas para catalizar la conversión de retinol en ácido retinoico confirman esta hipótesis. [ 10 ]
Efecto sobre la expresión de receptores
Las investigaciones en ratones demostraron que el nivel de ácido retinoico en las células tenía un efecto significativo en la expresión de receptores en la superficie celular. Los modelos de ratón mostraron que incluso un aumento de 0,1 nM en la concentración de ácido retinoico en las células incrementó la expresión de α4. Además, la expresión de β7 aumentó al elevar la concentración de ácido retinoico celular. Para asegurar que el aumento en la concentración de RA se debiera a las enzimas catalíticas ADH y RALDH, se utilizaron inhibidores de estas enzimas. El citral , un inhibidor de la enzima RALDH, suprimió la expresión de las adhesinas α4β7 en la superficie celular, lo que sugiere que la catálisis de vitamina A → ácido retinoico era importante.
Capacidad de orientación
En teoría, esto debería aumentar la capacidad de migración de las células T activadas al intestino. La evidencia de esto provino de estudios realizados con ratones tratados con ácido retinoico (AR) y ratones deficientes en vitamina A. En los ratones con niveles elevados de AR, se encontró un mayor número de células T en el tejido intestinal. La investigación en ratones deficientes en vitamina A confirmó lo contrario, ya que se encontró un número significativamente menor de células T en la lámina propia intestinal en comparación con los ratones control. Por el contrario, no se observó tal disminución en el número de células T en los pulmones y el hígado de los ratones deficientes, lo que implica que la vía de impronta del AR es exclusiva de las células T con migración específica al intestino. [ 11 ]
Regulación transcripcional por ácido retinoico
Se ha planteado la hipótesis de que los niveles de RA afectan la expresión de los receptores MadCAM-1 y α4β7 mediante regulación transcripcional.
Los receptores RAR y RXR, receptores nucleicos del ácido retinoico (AR), pueden formar heterodímeros bajo condiciones celulares específicas. En la conformación de dímero, los receptores pueden unirse a secuencias RARE o RXRE presentes en el ADN. Estas regiones genéticas se encuentran frecuentemente en el extremo 5' de los genes, lo que sugiere que desempeñan una función reguladora. De hecho, suelen encontrarse cerca del inicio o en los intrones de genes regulados en respuesta a los niveles de retinoides.
Se han encontrado secciones de estas secuencias RARE, y además cajas RA, en los primeros exones de los genes que codifican los receptores b7 y CCR9. El uso de proteínas antagonistas contra la subunidad RAR mostró una reducción en la expresión de alfa. [ 12 ]
Por lo tanto, es posible que la expresión de los receptores alfa esté regulada transcripcionalmente por la concentración de RA en la célula.
Otros efectos de la vitamina A en la migración de los linfocitos
También se ha demostrado que el aumento de las concentraciones de vitamina A reduce la expresión de los receptores P-Lig, E-Lig y Fuct-VII in vitro. Esto sugiere que la vitamina A no solo aumenta la capacidad de las células T para migrar al intestino, sino que también reduce simultáneamente la probabilidad de que estas células se unan a otro tejido.
Razones para la migración de los linfocitos
El argumento más convincente es que, al dirigir los linfocitos a la región donde se activaron, aumenta la probabilidad de que entren en contacto con su antígeno específico. Se dirigen a la región periférica donde es más probable encontrar el antígeno del patógeno. Además, es posible que el tipo de tejido influya en las características fenotípicas de las células T, tanto durante la activación como durante su migración a través del tejido. Por lo tanto, parece lógico que las células T muestren una preferencia por un tejido en particular, ya que es probable que desempeñen su función protectora en un entorno más adecuado.
Problemas de salud
En las personas mayores es común una disminución de la respuesta inmunitaria intestinal relacionada con la edad. Se ha planteado la hipótesis de que esta inmunosenescencia se debe a una alteración en la migración de los linfocitos a las placas de Peyer, que se encuentran en el intestino. [ 13 ]
Este proceso no es exclusivo de los humanos y está documentado en otros animales, incluidos los macacos rhesus [ 14 ] y las ratas. Las investigaciones han demostrado que las ratas de mayor edad presentaban una expresión reducida de los receptores de migración intestinal específicos clave α4β7 y MadCAM-1. Estas ratas de mayor edad tenían un 30 % menos de α4β7 y un 17 % menos de MadCAM-1 que las ratas jóvenes equivalentes. [ 15 ]
Si bien hasta la fecha no se ha demostrado una relación causal, se especula que la expresión reducida de los receptores es responsable de la pérdida general de la respuesta inmunitaria. Además, las modificaciones postraduccionales pueden debilitar la afinidad de los receptores entre sí. [ 15 ]
Trabajo futuro
Se necesita mucha más investigación para comprender completamente las condiciones necesarias para que las vacunas se dirijan específicamente a los tejidos. Sin embargo, con una mayor comprensión, este campo ofrece un gran potencial en la terapéutica médica. Podría ser posible dirigir las vacunas orales atenuadas a la mucosa intestinal. De esta manera, se espera que la vacuna sea más fiable y eficaz. Además, podría mejorar el tratamiento de la enfermedad intestinal crónica.
Otros tipos de migración de linfocitos específicos de tejido
La migración específica al intestino es el tipo de migración de linfocitos mejor comprendido. Sin embargo, existen muchos otros ejemplos, entre los que se incluyen:
- Migración específica a linfocitos : Migración de linfocitos T vírgenes al tejido linfático alrededor del cuerpo. La adhesina expresada por los linfocitos T vírgenes es la L-selectina (1). Una vez activados, los linfocitos T reprimen la expresión de la L-selectina para permitirles migrar libremente por el cuerpo a través de la sangre.
- Migración específica a la piel : Actúa como un método para reclutar un gran número de linfocitos T de memoria a la piel, que presenta un alto riesgo de infección. Esto implica la expresión de diferentes integrinas. En el caso de los humanos, la integrina α4β1 y el antígeno linfocitario cutáneo ( CLA ) se expresan en la superficie de los linfocitos T. Estas integrinas interactúan con las moléculas de E-selectina presentes en la piel inflamada.
- Migración específica a la mama : implica la redirección de las células T hacia las glándulas mamarias. Esto ocurre para que los linfocitos protectores se incluyan en la leche materna.
- Migración de las células B : actualmente se dispone de información limitada sobre este tema.
Referencias
- 1 2 3 Mackay (1993). "Migración de linfocitos vírgenes, de memoria y efectores". Current Opinion in Immunology . 5 (3): 423– 427. doi : 10.1016/0952-7915(93)90063-X . PMID 8347302 .
- ↑ von Andrian, Mempel (2003). "Migración y tráfico celular en los ganglios linfáticos". Nature Reviews Immunology . 3 (11): 867– 878. doi : 10.1038/nri1222 . PMID 14668803. S2CID 5199142 .
- ↑ Iwata, Hirakiyama; et al. (2004). "El ácido retinoico imprime especificidad de migración intestinal en las células T" . The Journal of Clinical Investigation . 21 (8): 527– 538. doi : 10.1172/JCI44262 . PMC 3223921. PMID 21737878 .
- 1 2 Rodrigo Mora, Nono, Manjunath; et al. (2003). "Impresión selectiva de células T que se dirigen al intestino por células dendríticas de las placas de Peyer". Nature . 424 (6944): 88– 93. Bibcode : 2003Natur.424...88M . doi : 10.1038/nature01726 . hdl : 10533/174304 . PMID 12840763 . S2CID 4402762 .
{{cite journal}}: CS1 maint: varios nombres: lista de autores ( enlace ) - ↑ Schippers, A; Leuker, C; Pabst, O; Kochut, A; Prochnow, B; Gruber, AD; Leung, E; Krissansen, GW; Wagner, N; Müller, W (septiembre de 2009). "La molécula de adhesión celular de adresina mucosa-1 controla la migración y la función de las células plasmáticas en el intestino delgado de ratones" . Gastroenterology . 137 (3): 924–33 . doi : 10.1053/j.gastro.2009.05.039 . PMID 19450594 .
- ↑ Briskin; et al. (1996). "Requisitos estructurales para la unión de la adresina vascular mucosa a su receptor linfocitario alfa 4 beta 7. Temas comunes entre las interacciones de la familia integrina-Ig" . Journal of Immunology . 156 (2): 719– 726. doi : 10.4049/jimmunol.156.2.719 . PMID 8543825. S2CID 25351049 .
- ↑ Parmo-Cabañas, M; García-Bernal D; García-Verdugo R; Kremer L; Márquez G; Teixidó J. (agosto de 2007). "Señalización intracelular necesaria para la adhesión de células T estimulada por CCL25 mediada por la integrina alfa4beta1". J. Leukoc. Biol . 82 (2): 380– 91. doi : 10.1189/jlb.1206726 . hdl : 10261/72227 . PMID 17510295 . S2CID 10625415 .
- ↑ Johansso-Lindbom; et al. (2005). "Especialización funcional de las células dendríticas CD103+ intestinales en la regulación de la migración selectiva de células T a tejidos". Journal of Experimental Medicine . 234 (1): 268– 281. doi : 10.1111/j.0105-2896.2009.00874.x . PMID 20193025 . S2CID 22683173 .
- ↑ Duester (2000). " Familias de deshidrogenasas de retinoides que regulan la función de la vitamina A: producción de pigmento visual y ácido retinoico". European Journal of Biochemistry . 8 (14): 4315–24 . doi : 10.1046/j.1432-1327.2000.01497.x . PMID 10880953. S2CID 23327657 .
- 1 2 Berlín (1993) . "La integrina alfa4beta7 media la unión de linfocitos a la adresina vascular mucosa MAdCAM-1". Cell . 74 (1): 185– 195. doi : 10.1016/0092-8674(93)90305-a . PMID 7687523. S2CID 23742982 .
- ↑ Versnel (2004). "Ácido retinoico: un "elixir vitamínico" educativo para las células T que buscan el intestino" . Immunity . 21 (4): 458– 460. doi : 10.1016/j.immuni.2004.10.002 . PMID 15485623 .
- ↑ Iwata; et al. (2004). "El ácido retinoico imprime patrones específicos de migración intestinal en las células T" . Immunity . 21 (4): 527– 538. doi : 10.1016/j.immuni.2004.08.011 . PMID 15485630 .
- ↑ Schmucker, DL; Owen, RL; Outenreath, R; Thoreux, K (2003). "Bases del declive de la inmunidad de la mucosa intestinal relacionado con la edad" . Clinical & Developmental Immunology . 10 ( 2–4 ): 167–72 . doi : 10.1080/10446670310001642168 . PMC 2485420. PMID 14768948 .
- ↑ Taylor, LD; Daniels, CK; Schmucker, DL (abril de 1992). "El envejecimiento compromete la respuesta inmune de la mucosa gastrointestinal en el mono rhesus" . Inmunología . 75 (4): 614–8 . PMC 1384839. PMID 1592437 .
- 1 2 Schmucker, Douglas L; Owen, Trevor M; Issekutz, Thomas B; Gonzales, Loida; Wang, Rose K (agosto de 2002). "Expresión de los receptores de migración de linfocitos α4β7 y MAdCAM-l en ratas jóvenes y viejas". Gerontología experimental . 37 ( 8–9 ): 1089–1095 . doi : 10.1016/S0531-5565(02)00065-7 . PMID 12213559. S2CID 54328984 .
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