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Cimetidina

La cimetidina , vendida bajo la marca Tagamet, entre otras, es un antagonista del receptor H2 de la histamina que inhibe la producción de ácido estomacal . [ 1 ] [ 9 ] [ 10 ] Se...

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La cimetidina , vendida bajo la marca Tagamet, entre otras, es un antagonista del receptor H2 de la histamina que inhibe la producción de ácido estomacal . [ 1 ] [ 9 ] [ 10 ] Se utiliza principalmente en el tratamiento de la acidez estomacal y las úlceras pépticas . [ 1 ] [ 10 ] [ 11 ]

Con el desarrollo de los inhibidores de la bomba de protones , como el omeprazol , aprobados para las mismas indicaciones, la cimetidina está disponible como una formulación de venta libre para prevenir la acidez estomacal o la indigestión ácida, junto con los otros antagonistas de los receptores H2. [ 12 ]

La cimetidina se desarrolló en 1971 y se comercializó en 1977. [ 13 ] [ 14 ] La cimetidina fue aprobada en el Reino Unido en 1976 y en los Estados Unidos por la Administración de Alimentos y Medicamentos en 1979. [ 15 ]

Usos médicos

La cimetidina está indicada para el tratamiento de úlceras duodenales , úlceras gástricas , enfermedad por reflujo gastroesofágico y afecciones hipersecretores patológicas. [ 3 ] La cimetidina también se utiliza para aliviar o prevenir la acidez estomacal. [ 4 ]

Efectos secundarios

Los efectos secundarios notificados de la cimetidina incluyen diarrea , erupciones cutáneas , mareos , fatiga , estreñimiento y dolor muscular , todos los cuales suelen ser leves y transitorios. [ 16 ] Se ha notificado que puede producirse confusión mental en personas mayores. [ 16 ] Debido a sus efectos hormonales, la cimetidina raramente puede causar disfunción sexual, incluyendo pérdida de la libido y disfunción eréctil y ginecomastia (0,1–0,2%) en hombres durante el tratamiento a largo plazo. [ 16 ] [ 17 ] [ 18 ] Raramente, se han notificado nefritis intersticial , urticaria y angioedema con el tratamiento con cimetidina. [ 16 ] La cimetidina también se asocia comúnmente con un aumento transitorio de la actividad de la aminotransferasa ; la hepatotoxicidad es rara. [ 19 ]

Sobredosis

La cimetidina parece ser muy segura en caso de sobredosis , ya que no produce síntomas incluso con sobredosis masivas (por ejemplo, 20 g). [ 20 ]

Interacciones

Debido a su inhibición no selectiva de las enzimas del citocromo P450 , la cimetidina presenta numerosas interacciones farmacológicas . Algunos ejemplos de interacciones específicas incluyen, entre otros, los siguientes:

Farmacología

Farmacodinámica

antagonismo del receptor de histamina H2

El mecanismo de acción de la cimetidina como antiácido es como antagonista del receptor de histamina H2 . [ 31 ] Se ha encontrado que se une al receptor H2 con una Kd de 42 nM. [ 32 ] 

Inhibición del citocromo P450

La cimetidina es un potente inhibidor de ciertas enzimas del citocromo P450 (CYP) , [ 20 ] [ 33 ] incluyendo CYP1A2 , CYP2C9 , CYP2C19 , CYP2D6 , CYP2E1 y CYP3A4 . [ 20 ] [ 33 ] [ 34 ] El fármaco parece inhibir principalmente CYP1A2, CYP2D6 y CYP3A4, [ 35 ] de las cuales se describe como un inhibidor moderado. [ 8 ] Esto es notable ya que estas tres isoenzimas CYP están involucradas en biotransformaciones de fármacos mediadas por CYP ; [ 36 ] Sin embargo, CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 y CYP3A4 también participan en el metabolismo oxidativo de muchos fármacos de uso común. [ 37 ] Como resultado, la cimetidina tiene el potencial de presentar un gran número de interacciones farmacocinéticas . [ 20 ] [ 33 ] [ 34 ]

Se ha informado que la cimetidina es un inhibidor competitivo y reversible de varias enzimas CYP, [ 19 ] [ 26 ] [ 33 ] [ 38 ] aunque también se ha identificado una inhibición irreversible (suicida) basada en el mecanismo para la inhibición de CYP2D6 por la cimetidina. [ 25 ] Inhibe reversiblemente las enzimas CYP uniéndose directamente al complejo hemo - hierro del sitio activo a través de uno de sus átomos de nitrógeno del anillo de imidazol , bloqueando así la oxidación de otros fármacos. [ 33 ] [ 38 ] [ 39 ]

Efectos antiandrogénicos y estrogénicos

Se ha descubierto que la cimetidina posee una actividad antiandrogénica débil en dosis altas. [ 31 ] [ 40 ] [ 41 ] [ 42 ] Antagoniza directa y competitivamente el receptor de andrógenos (AR), el objetivo biológico de andrógenos como la testosterona y la dihidrotestosterona (DHT). [ 43 ] [ 44 ] Sin embargo, la afinidad de la cimetidina por el AR es muy débil; en un estudio, mostró solo el 0,00084% de la afinidad del esteroide anabólico metribolona (100%) por el AR humano (K i = 140 μM y 1,18 nM, respectivamente). [ 45 ] En cualquier caso, a dosis suficientemente altas, la cimetidina ha demostrado efectos antiandrogénicos débiles pero significativos en animales, incluyendo efectos antiandrogénicos en la próstata ventral de la rata y el riñón del ratón , reducciones en los pesos de las glándulas accesorias masculinas como la glándula prostática y las vesículas seminales en ratas, y niveles elevados de gonadotropina en ratas macho (debido a la reducción de la retroalimentación negativa en el eje HPG por los andrógenos). [ 46 ] [ 47 ] Además del antagonismo de AR, se ha descubierto que la cimetidina inhibe la 2- hidroxilación del estradiol (a través de la inhibición de las enzimas CYP450, que están involucradas en la inactivación metabólica del estradiol), lo que resulta en un aumento de los niveles de estrógeno . [ 48 ] [ 49 ] [ 50 ] [ 51 ] [ 52 ] También se ha informado que el medicamento reduce la biosíntesis de testosterona y aumenta los niveles de prolactina en informes de casos individuales , efectos que podrían ser secundarios al aumento de los niveles de estrógeno. [ 53 ]  

En niveles terapéuticos típicos, la cimetidina no tiene efecto o causa pequeños aumentos en las concentraciones circulantes de testosterona en hombres. [ 46 ] Cualquier aumento en los niveles de testosterona con cimetidina se ha atribuido a la pérdida de la retroalimentación negativa en el eje HPG que resulta debido al antagonismo de AR. [ 46 ] [ 47 ] En dosis clínicas típicas, como las que se usan para tratar la enfermedad de úlcera péptica, la incidencia de ginecomastia (desarrollo mamario) con cimetidina es muy baja en menos del 1%. [ 54 ] [ 46 ] En una encuesta de más de 9000 pacientes que tomaban cimetidina, la ginecomastia fue la queja relacionada con el sistema endocrino  más frecuente , pero se informó en solo el 0,2% de los pacientes. [ 46 ] Sin embargo, en dosis altas, como las que se usan para tratar el síndrome de Zollinger-Ellison , puede haber una mayor incidencia de ginecomastia con cimetidina. [ 54 ] En un pequeño estudio, se observó una incidencia del 20% de ginecomastia en 25 pacientes varones con úlceras duodenales que fueron tratados con 1600 mg/día de cimetidina. [ 53 ] Los síntomas aparecieron después de 4 meses de tratamiento y remitieron en un mes después de la interrupción de la cimetidina. [ 53 ] En otro pequeño estudio, se informó que la cimetidina había inducido cambios mamarios y disfunción eréctil en el 60% de 22 hombres tratados con ella. [ 53 ] Estos efectos adversos se resolvieron por completo en todos los casos cuando los hombres cambiaron de cimetidina a ranitidina . [ 53 ] Un estudio de la base de datos de investigación de medicina general del Reino Unido , que contiene más de 80 000 hombres, encontró que el riesgo relativo de ginecomastia en los usuarios de cimetidina era 7,2 en relación con los no usuarios. [ 53 ] Las personas que tomaban una dosis de cimetidina mayor o igual a 1000 mg mostraron un riesgo de ginecomastia más de 40 veces mayor que los no usuarios. [ 53 ] El riesgo fue mayor durante el período de 7 a 12 meses después de comenzar a tomar cimetidina. [ 53 ] Se cree que la ginecomastia asociada con la cimetidina se debe al bloqueo de los AR en las mamas, lo que resulta en una acción de estrógeno sin oposición de los andrógenos en este        tejido , aunque el aumento de los niveles de estrógenos debido a la inhibición del metabolismo de los estrógenos es otro posible mecanismo. [ 53 ] La cimetidina también se ha asociado con oligospermia (disminución del recuento de espermatozoides ) y disfunción sexual (p. ej., disminución de la libido , disfunción eréctil) en hombres en algunas investigaciones, que están relacionadas hormonalmente de manera similar. [ 47 ] [ 46 ] [ 53 ]

Debido a la escasa actividad antagonista del receptor de andrógenos (AR), la cimetidina ha mostrado una eficacia mínima en el tratamiento de afecciones dependientes de andrógenos como el acné , el hirsutismo (crecimiento excesivo de vello) y el hiperandrogenismo (niveles elevados de andrógenos) en mujeres. [ 55 ] [ 56 ] [ 54 ] [ 57 ] Por lo tanto, no se recomienda su uso para estas indicaciones. [ 56 ] [ 57 ]

Farmacocinética

La cimetidina se absorbe rápidamente independientemente de la vía de administración . [ 7 ] La biodisponibilidad oral de la cimetidina es del 60 al 70%. [ 5 ] [ 6 ] El inicio de acción de la cimetidina cuando se toma por vía oral es de 30 minutos, [ 8 ] y los niveles máximos ocurren dentro de 1 a 3 horas. [ 5 ] La cimetidina se distribuye ampliamente en todos los tejidos . [ 7 ] Es capaz de cruzar la barrera hematoencefálica y puede producir efectos en el sistema nervioso central (p. ej., dolores de cabeza , mareos , somnolencia ). [ 2 ] El volumen de distribución de la cimetidina es de 0,8 L/kg en adultos y de 1,2 a 2,1 L/kg en niños. [ 6 ] Su unión a proteínas plasmáticas es del 13 al 25% y se dice que no tiene importancia farmacológica. [ 6 ] [ 7 ] La cimetidina sufre un metabolismo relativamente pequeño , con un 56 al 85% excretado sin cambios. [ 7 ] Se metaboliza en el hígado en sulfóxido de cimetidina, hidroxicimetidina y cimetidina guanilurea. [ 6 ] El principal metabolito de la cimetidina es el sulfóxido , que representa aproximadamente el 30% del material excretado. [ 7 ] La cimetidina se elimina rápidamente , con una vida media de eliminación de 123 minutos, o aproximadamente 2 horas. [ 7 ] Se ha dicho que tiene una duración de acción de 4 a 8 horas. [ 2 ] El medicamento se elimina principalmente en la orina . [ 7 ]       

Historia

La cimetidina, aprobada por la FDA para la inhibición de la secreción de ácido gástrico, se ha recomendado para diversas enfermedades dermatológicas. [ 58 ] La cimetidina fue el antagonista prototípico del receptor de histamina H 2 a partir del cual se desarrollaron los miembros posteriores de la clase. La cimetidina fue la culminación de un proyecto en los Laboratorios Smith, Kline & French (SKF) en Welwyn Garden City (ahora parte de GlaxoSmithKline ) por James W. Black , C. Robin Ganellin y otros para desarrollar un antagonista del receptor de histamina que suprimiera la secreción de ácido estomacal. [ 59 ] Este fue uno de los primeros fármacos descubiertos utilizando un enfoque de diseño racional de fármacos . Sir James W. Black compartió el Premio Nobel de Fisiología o Medicina de 1988 por el descubrimiento del propranolol y también se le atribuye el descubrimiento de la cimetidina.

En aquel entonces (1964), se sabía que la histamina estimulaba la secreción de ácido estomacal, pero también que los antihistamínicos tradicionales no tenían efecto sobre la producción de ácido. En el proceso, los científicos de SK&F también demostraron la existencia de receptores H2 de la histamina .

El equipo de SK&F empleó un diseño racional de fármacos partiendo de la estructura de la histamina, el único compuesto inicial, dado que se desconocía por completo el entonces hipotético receptor H₂ . Se sintetizaron cientos de compuestos modificados con el fin de desarrollar un modelo del receptor. El primer avance significativo fue la Nα - guanilhistamina, un antagonista parcial del receptor H₂ . A partir de este compuesto inicial, se perfeccionó el modelo del receptor, lo que finalmente condujo al desarrollo de la burimamida , el primer antagonista del receptor H₂ . La burimamida, un antagonista competitivo específico del receptor H₂ , 100 veces más potente que la Nα - guanilhistamina, demostró la existencia del receptor H₂ .

La burimamida aún era insuficientemente potente para la administración oral, y una modificación posterior de la estructura, basada en la modificación del pKa del compuesto, condujo al desarrollo de la metiamida . La metiamida fue un agente eficaz; sin embargo, se asoció con nefrotoxicidad y agranulocitosis inaceptables . [ 59 ] Se propuso que la toxicidad provenía del grupo tiourea , y se investigaron análogos de guanidina similares hasta el descubrimiento final de la cimetidina. El compuesto se sintetizó en 1972 y se evaluó su toxicología en 1973. Superó todas las pruebas.

La cimetidina se comercializó por primera vez en el Reino Unido en 1976 y en Estados Unidos en agosto de 1977; por lo tanto, transcurrieron 12 años desde el inicio del programa de antagonistas del receptor H2 hasta su comercialización. Para 1979, Tagamet se vendía en más de 100 países y se convirtió en el medicamento con receta más vendido en Estados Unidos, Canadá y otros países. En noviembre de 1997, la Sociedad Química Estadounidense y la Real Sociedad de Química del Reino Unido reconocieron conjuntamente este trabajo como un hito en el descubrimiento de fármacos, designándolo como un Hito Químico Histórico Internacional durante una ceremonia en las instalaciones de investigación del Parque Científico New Frontiers de SmithKline Beecham en Harlow, Inglaterra. [ 60 ]

El nombre comercial "Tagamet" se decidió fusionando las palabras "an tag onist" y "ci met idine". [ 59 ] Posteriormente a su introducción en el mercado farmacéutico estadounidense, se aprobaron otros dos antagonistas del receptor H 2 : ranitidina (Zantac, Glaxo Labs) y famotidina (Pepcid, Yamanouchi, Ltd.). La cimetidina se convirtió en el primer fármaco en alcanzar más de mil millones de dólares anuales en ventas, convirtiéndose así en el primer fármaco superventas . [ 61 ]

Tagamet ha sido reemplazado en gran medida por los inhibidores de la bomba de protones para el tratamiento de las úlceras pépticas, pero está disponible como medicamento de venta libre para la acidez estomacal en muchos países. [ 60 ]

Pleito

El 21 de agosto de 1989, Danlex Research Laboratories, Inc. presentó una solicitud ante la Oficina Filipina de Patentes, Marcas y Transferencia de Tecnología (BPTTT) para obtener una licencia obligatoria para fabricar, usar y vender cimetidina, citando las disposiciones de la Ley de Patentes (RA 165) para productos medicinales. Antes de 1995, la Oficina de Patentes, Marcas y Transferencia de Tecnología (BPTTT) falló a favor de Danlex y otorgó la licencia obligatoria, sujeta al pago por parte de Danlex de una regalía del 2,5% de las ventas netas a Smith, Kline & French. El 27 de enero de 1995, Smith, Kline & French apeló ante el Tribunal de Apelaciones, pero este confirmó la decisión de la BPTTT, ratificando la concesión de la licencia obligatoria a Danlex. El 25 de julio de 1995, el Tribunal de Apelaciones denegó la solicitud de reconsideración de Smith, Kline & French. El 15 de septiembre de 1995, Smith, Kline & French presentaron una Petición de Revisión por Certiorari ante la Corte Suprema de Filipinas, impugnando la decisión del Tribunal de Apelaciones. El 23 de octubre de 2001, la Corte Suprema (GR No. 121267) dictó su fallo, confirmando la decisión del Tribunal de Apelaciones y ratificando el otorgamiento de la licencia obligatoria a Danlex. Esto marcó la resolución judicial final del caso. [ 62 ]

Investigación

Algunas evidencias sugieren que la cimetidina podría ser eficaz en el tratamiento de las verrugas comunes, pero ensayos clínicos doble ciego más rigurosos encontraron que no era más eficaz que un placebo. [ 63 ] [ 64 ] [ 65 ]

La evidencia preliminar respalda un papel beneficioso como terapia complementaria en el cáncer colorrectal. [ 66 ]

La cimetidina inhibe la actividad de la ALA sintasa y, por lo tanto, puede tener algún valor terapéutico en la prevención y el tratamiento de los ataques agudos de porfiria . [ 67 ] [ 68 ]

Hay cierta evidencia que respalda el uso de cimetidina en el tratamiento de PFAPA . [ 69 ]

Uso veterinario

En perros, la cimetidina se usa como antiemético cuando se trata de gastritis crónica . [ 70 ]

Referencias

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