Hepcidina

La hepcidina es una proteína que en los humanos está codificada por el gen HAMP . La hepcidina es un regulador clave de la entrada de hierro en la circulación en los mamíferos. ^{[ 6 ]}

En situaciones donde el nivel de hepcidina es anormalmente alto, como en la inflamación , el hierro sérico disminuye debido a su retención en macrófagos y células hepáticas , así como a la menor absorción intestinal de hierro. Esto suele provocar anemia por la falta de hierro sérico disponible para la formación de glóbulos rojos . Cuando el nivel de hepcidina es anormalmente bajo, como en la hemocromatosis , se produce una sobrecarga de hierro debido al aumento de la salida de hierro de los depósitos mediada por la ferroportina y al aumento de la absorción intestinal de hierro.

La hepcidina se sintetiza inicialmente como una preprohormona de 84 aminoácidos (preprohepcidina) que sufre escisiones secuenciales para formar la hormona activa y madura. La primera escisión, catalizada por la peptidasa señal, elimina el péptido señal N-terminal de 24 aminoácidos , creando una prohepcidina de 60 aminoácidos. Posteriormente, la convertasa similar a la furina ^{[ 7 ]} y la α-1 antitripsina ^{[ 8 ]} escinden la prohepcidina para eliminar una región pro de 35 aminoácidos, dando como resultado la hepcidina madura y bioactiva de 25 aminoácidos. También existen isoformas más cortas de hepcidina, de 20 y 22 aminoácidos, que presentan una actividad reguladora del hierro mínima. Solo los 9 aminoácidos N-terminales son esenciales para la actividad biológica de la hepcidina, específicamente su capacidad para unirse a la ferroportina y regular el metabolismo del hierro.

Estructuralmente, la hepcidina es un polipéptido plegado de forma compacta con un 32 % de carácter de lámina beta y una estructura terciaria en horquilla estabilizada por cuatro enlaces disulfuro entre ocho residuos de cisteína (estructura crucial). La estructura de la hepcidina se ha dilucidado mediante RMN en solución, ^{[ 9 ]} revelando que se interconvierte entre dos conformaciones a diferentes temperaturas. El análisis de rayos X de un cocristal con Fab confirmó una estructura similar a la estructura obtenida por RMN a alta temperatura. ^{[ 10 ]}

La hepcidina es un regulador del metabolismo del hierro. Inhibe el transporte de hierro al unirse al canal de exportación de hierro ferroportina, que se encuentra en la membrana plasmática basolateral de los enterocitos intestinales y en la membrana plasmática de las células reticuloendoteliales ( macrófagos ), lo que finalmente resulta en la degradación de la ferroportina en los lisosomas . ^{[ 11 ] [ 12 ]} Se ha demostrado que la hepcidina puede unirse a la cavidad central de la ferroportina, ocluyendo así la exportación de hierro de la célula. Esto sugiere que la hepcidina puede regular la exportación de hierro independientemente de la endocitosis y la ubiquitinación de la ferroportina , y por lo tanto es rápidamente inducible y reversible. ^{[ 13 ] [ 14 ]}

En los enterocitos, esto impide la transmisión de hierro al sistema porta hepático , reduciendo así la absorción de hierro de la dieta. En los macrófagos, la inhibición de la ferroportina provoca que el hierro se almacene dentro de la célula. El aumento de la actividad de la hepcidina es parcialmente responsable de la menor disponibilidad de hierro observada en la anemia de la inflamación crónica, como la insuficiencia renal ; esto podría explicar por qué los pacientes con insuficiencia renal terminal pueden no responder a la suplementación oral de hierro. ^{[ 15 ]}

Cualquiera de las diversas mutaciones en la hepcidina dará lugar a hemocromatosis juvenil . La mayoría de los casos de hemocromatosis juvenil son causados ​​por mutaciones en la hemojuvelina . ^{[ 16 ]} Las mutaciones en TMPRSS6 pueden causar anemia a través de la desregulación de la hepcidina. ^{[ 17 ]}

La hepcidina presenta una fuerte actividad antimicrobiana contra la cepa ML35P de Escherichia coli y Neisseria cinerea , y una actividad antimicrobiana más débil contra Staphylococcus epidermidis , Staphylococcus aureus y Streptococcus agalactiae . También es activa contra el hongo Candida albicans , pero no tiene actividad contra Pseudomonas aeruginosa . ^{[ 18 ]}

La creación (síntesis) y secreción de hepcidina por el hígado está controlada por las reservas de hierro, la inflamación (la hepcidina es un reactante de fase aguda ), la hipoxia y la producción de glóbulos rojos ( eritropoyesis ). ^{[ 19 ]} En respuesta a grandes reservas de hierro, se induce la producción de proteína morfogenética ósea (BMP), que se une a receptores en los hepatocitos e induce la expresión de hepcidina a través de la vía SMAD . ^{[ 20 ]} La inflamación causa un aumento en la producción de hepcidina al liberar la molécula de señalización interleucina-6 (IL-6) , que se une a un receptor y regula positivamente el gen HAMP a través de la vía JAK/STAT . ^{[ 20 ]} La hipoxia regula negativamente la producción de hepcidina a través de la producción del factor de transcripción factor inducible por hipoxia (HIF), que en condiciones normales es degradado por von Hippel-Lindau (VHL) y prolil deshidrogenasa (PHD). Sin embargo, cuando se induce hipoxia, la PHD se inactiva, lo que permite que el HIF regule negativamente la producción de hepcidina. La eritropoyesis disminuye la producción de hepcidina mediante la producción de eritropoyetina (EPO), la cual ha demostrado regular negativamente la producción de hepcidina. ^{[ 20 ]}

La anemia grave se asocia con niveles bajos de hepcidina, incluso en presencia de inflamación. ^{[ 21 ]} Se ha identificado que la eritroferrona , producida en los glóbulos rojos ( eritroblastos ), inhibe la hepcidina, proporcionando así más hierro para la síntesis de hemoglobina en situaciones como la eritropoyesis de estrés. ^{[ 22 ] [ 23 ]}

Se ha demostrado que la vitamina D disminuye la hepcidina, tanto en modelos celulares que estudian la transcripción como cuando se administra en grandes dosis a voluntarios humanos. El funcionamiento óptimo de la hepcidina puede requerir niveles adecuados de vitamina D en sangre. ^{[ 24 ]}

La hepcidina fue descrita y nombrada inicialmente en enero de 1998, ^{[ 18 ]} luego de observarse que se producía en el hígado y parecía tener propiedades bactericidas (que eliminan bacterias). Se publicaron descripciones detalladas en 2000-2001. ^{[ 25 ] [ 26 ] [ 27 ]} Aunque se sintetiza principalmente en el hígado, se sintetizan cantidades menores en otros tejidos, como las células adiposas . ^{[ 28 ]}

La hepcidina se descubrió por primera vez en la orina y el suero sanguíneo humanos . ^{[ 29 ]} Poco después de este descubrimiento, los investigadores observaron que la producción de hepcidina en ratones aumenta en condiciones de sobrecarga de hierro e inflamación. Ratones modificados genéticamente para sobreexpresar hepcidina murieron poco después del nacimiento debido a una grave deficiencia de hierro, lo que sugiere nuevamente que la hepcidina desempeña un papel fundamental, y no redundante, en la regulación del hierro.

La primera evidencia que vinculaba la hepcidina con la anemia inflamatoria provino del laboratorio de Nancy Andrews en Boston, cuando los investigadores analizaron tejido de dos pacientes con tumores hepáticos que presentaban una anemia microcítica grave que no respondía a los suplementos de hierro . El tejido tumoral parecía producir hepcidina en exceso y contenía grandes cantidades de ARNm de hepcidina . La extirpación quirúrgica de los tumores curó la anemia.

En conjunto, estos descubrimientos sugieren que la hepcidina regula la absorción de hierro en el organismo.

Existen muchas enfermedades en las que la absorción inadecuada de hierro contribuye a la deficiencia de hierro y a la anemia ferropénica . El tratamiento dependerá de los niveles de hepcidina presentes, ya que es improbable que el tratamiento oral sea eficaz si la hepcidina bloquea la absorción enteral; en estos casos, sería apropiado el tratamiento con hierro parenteral . Algunos estudios han demostrado que la medición de la hepcidina ayudaría a establecer el tratamiento óptimo para un paciente, ^{[ 30 ]} pero como esta no está ampliamente disponible, se utiliza la proteína C reactiva (PCR) como marcador sustituto.

El consumo crónico de alcohol puede provocar una acumulación excesiva de hierro en el hígado, lo que puede contribuir al desarrollo de la enfermedad hepática alcohólica . El consumo crónico de alcohol puede aumentar la acumulación de hierro al inhibir la expresión del gen de la hepcidina . Los principales mecanismos parecen ser el aumento del estrés oxidativo a través de su metabolito, el acetaldehído , y la inhibición de la liberación de interleucina 6 (IL-6) por parte de los macrófagos ; cada una de estas acciones reduce la expresión y la actividad de unión al ADN del factor de transcripción C/EBPα , que de otro modo estimularía la expresión de la hepcidina. ^{[ 31 ]}

La beta talasemia , una de las anemias congénitas más comunes , se origina por una deficiencia parcial o total en la síntesis de beta-globina , un componente de la hemoglobina . La absorción excesiva de hierro es una de las principales características de la beta talasemia y puede provocar morbilidad y mortalidad graves. Los análisis seriados de ratones beta talasémicos indican que los niveles de hemoglobina disminuyen con el tiempo, mientras que la concentración de hierro en el hígado , el bazo y los riñones aumenta significativamente. La sobrecarga de hierro se asocia con bajos niveles de hepcidina. Los pacientes con beta talasemia también presentan bajos niveles de hepcidina. Estas observaciones llevaron a los investigadores a plantear la hipótesis de que en la beta talasemia se absorbe más hierro del necesario para la eritropoyesis . El aumento de la expresión de hepcidina en ratones beta talasémicos limita la sobrecarga de hierro, disminuye la formación de globinas insolubles unidas a la membrana y especies reactivas de oxígeno, y mejora la anemia. ^{[ 32 ]} Los ratones con mayor expresión de hepcidina también demostraron un aumento en la vida útil de sus glóbulos rojos , reversión de la eritropoyesis ineficaz y esplenomegalia , y un aumento en los niveles totales de hemoglobina. A partir de estos datos, los investigadores sugirieron que las terapias para aumentar los niveles de hepcidina o actuar como agonistas de la hepcidina podrían ayudar a tratar la absorción anormal de hierro en individuos con beta talasemia y trastornos relacionados. ^{[ 33 ]} En estudios posteriores con ratones, ^{[ 34 ]} se ha sugerido que la eritroferrona es el factor responsable de la supresión de la hepcidina. La corrección de los niveles de hepcidina y hierro en estos ratones no mejoró su anemia. ^{[ 34 ]}

• hepcidina en los Encabezamientos de Materias Médicas (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.
• Intrinsic LifeSciences - Centro de Investigación de Hepcidina, The BioIron Company
• Hepcidinanalysis.com - Servicio para la medición de hepcidina: Investigación científica, pacientes y ensayos clínicos
• Página del Banco de Datos de Proteínas
• tienda de péptidos
• PDBe-KB proporciona una descripción general de toda la información estructural disponible en el PDB para la hepcidina humana.