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HEXA

El gen HEXA está ubicado en el brazo largo (q) del cromosoma 15 en la posición 24.1. La hexosaminidasa A (polipéptido alfa) , también conocida como HEXA , es una enzima que en l...

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El gen HEXA está ubicado en el brazo largo (q) del cromosoma 15 en la posición 24.1.

La hexosaminidasa A (polipéptido alfa) , también conocida como HEXA , es una enzima que en los humanos está codificada por el gen HEXA , ubicado en el cromosoma 15. [ 5 ] [ 6 ]

La hexosaminidasa A y la proteína activadora G M2, cofactora, catalizan la degradación de los gangliósidos G M2 y otras moléculas que contienen hexosaminas N-acetil terminales. [ 7 ] La hexosaminidasa A es un heterodímero compuesto por una subunidad alfa (esta proteína) y una subunidad beta . El polipéptido de la subunidad alfa está codificado por el gen HEXA, mientras que la subunidad beta está codificada por el gen HEXB . Las mutaciones en el gen que codifica la subunidad beta (HEXB) suelen provocar la enfermedad de Sandhoff ; mientras que las mutaciones en el gen que codifica la subunidad alfa (HEXA, este gen) disminuyen la hidrólisis de los gangliósidos G M2 , que es la principal causa de la enfermedad de Tay-Sachs . [ 8 ]

Función

Aunque las subunidades alfa y beta de la hexosaminidasa A pueden escindir residuos de GalNAc, solo la subunidad alfa es capaz de hidrolizar los gangliósidos G M2 . La subunidad alfa contiene un residuo clave, Arg -424, esencial para la unión al residuo N-acetil-neuramínico de los gangliósidos G M2 . La subunidad alfa puede hidrolizar los gangliósidos G M2 gracias a una estructura en bucle formada por los aminoácidos: Gly -280, Ser -281, Glu -282 y Pro -283. Este bucle está ausente en la subunidad beta, pero constituye una estructura ideal para la unión de la proteína activadora G M2 (G M2 AP) en la subunidad alfa. Una combinación de Arg-424 y los aminoácidos que causan la formación del bucle permiten que la subunidad alfa hidrolice los gangliósidos G M2 en gangliósidos G M3 mediante la eliminación del residuo de N-acetilgalactosamina (GalNAc) de los gangliósidos G M2 . [ 9 ]

Mutaciones genéticas que provocan la enfermedad de Tay - Sachs.

Existen numerosas mutaciones que provocan una deficiencia de hexosaminidasa A, incluyendo deleciones genéticas, mutaciones sin sentido y mutaciones de cambio de sentido. La enfermedad de Tay - Sachs se produce cuando la hexosaminidasa A pierde su capacidad funcional. Las personas con esta enfermedad no pueden eliminar el residuo de GalNAc del gangliósido G M2 , lo que resulta en la acumulación de entre 100 y 1000 veces más gangliósidos G M2 en el cerebro que una persona sana. Se han descubierto más de 100 mutaciones diferentes solo en casos infantiles de la enfermedad de Tay - Sachs. [ 10 ]

La mutación más común, que se presenta en más del 80 por ciento de los pacientes con Tay - Sachs, resulta de la adición de cuatro pares de bases (TATC) en el exón 11 del gen Hex A. Esta inserción produce un codón de parada prematuro , lo que causa la deficiencia de Hex A. [ 11 ]

Los niños que nacen con la enfermedad de Tay - Sachs suelen morir entre los dos y los seis años de edad por aspiración y neumonía . La enfermedad de Tay - Sachs causa degeneración cerebral y ceguera. Los pacientes también presentan extremidades flácidas y convulsiones. No existe cura para la enfermedad de Tay - Sachs. [ 10 ]

Terapias génicas para la enfermedad de Tay-Sachs

El gen HEXA codifica la proteína beta-hexosaminidasa, una enzima lisosomal . Esta enzima, junto con la proteína activadora GM2, es responsable de la degradación del gangliósido GM2 dentro del lisosoma. Sin embargo, los defectos en el gen HEXA impiden esta degradación, lo que provoca la acumulación de toxinas en las células del cerebro y la médula espinal. Este trastorno genético mortal se denomina enfermedad de Tay-Sachs. Dado que el defecto genético de Tay-Sachs afecta principalmente a las células neuronales, un paciente con la mutación HEXA experimentará un rápido deterioro de las funciones motoras y mentales antes de fallecer alrededor de los tres o cuatro años de edad.

Un modelo knockout , que consiste en un ratón modificado genéticamente para observar los efectos de la inactivación o el daño de ciertos genes, reveló que los ratones a los que se les administró el gen HEXA presentaban muchos de los mismos síntomas de la enfermedad de Tay-Sachs, con una excepción: la acumulación de GM2 se distribuía de forma diferente en el cerebro de los ratones que en el de un paciente humano típico con Tay-Sachs. Este modelo ha permitido a los científicos investigar terapias génicas para los defectos del gen HEXA. Un estudio realizado en ratones logró restablecer con éxito los niveles de beta-hexoaminidasa y eliminar la acumulación de células tóxicas mediante el uso de un vector de herpes simple no replicado para codificar el gen ausente.

Referencias

  1. 1 2 3 GRCh38: Versión 89 de Ensembl: ENSG00000213614 – Ensembl , mayo de 2017
  2. 1 2 3 GRCm38: Versión 89 de Ensembl: ENSMUSG00000025232 – Ensembl , mayo de 2017
  3. ↑ "Referencia humana de PubMed:" . Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ↑ "Referencia de PubMed sobre el ratón:" . Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE . UU .
  5. ↑ Korneluk RG, Mahuran DJ, Neote K, Klavins MH, O'Dowd BF, Tropak M, et al. (junio de 1986). "Aislamiento de clones de ADNc que codifican la subunidad alfa de la beta-hexosaminidasa humana. Homología extensa entre las subunidades alfa y beta y estudios sobre la enfermedad de Tay-Sachs" . The Journal of Biological Chemistry . 261 (18): 8407–8413 . doi : 10.1016/S0021-9258(19)83927-3 . PMID 3013851 .  
  6. ↑ Proia RL, Soravia E (abril de 1987). "Organización del gen que codifica la cadena alfa de la beta-hexosaminidasa humana" . The Journal of Biological Chemistry . 262 (12): 5677– 5681. doi : 10.1016/S0021-9258(18)45628-1 . PMID 2952641 . 
  7. ↑ Knapp S, Vocadlo D, Gao Z, Kirk B, Lou J, Withers SG (1996). "NAG-tiazolina, un inhibidor de la N-acetilbeta-hexosaminidasa que implica la participación del acetamido". J. Am. Chem. Soc . 118 (28): 6804– 6805. Bibcode : 1996JAChS.118.6804K . doi : 10.1021/ja960826u .
  8. ↑ Mark BL, Mahuran DJ, Cherney MM, Zhao D, Knapp S, James MN (abril de 2003). "Estructura cristalina de la beta-hexosaminidasa B humana: comprensión de la base molecular de la enfermedad de Sandhoff y Tay-Sachs" . Journal of Molecular Biology . 327 (5): 1093– 1109. doi : 10.1016/S0022-2836(03)00216- X . PMC 2910754. PMID 12662933 .  
  9. ↑ Lemieux MJ, Mark BL, Cherney MM, Withers SG, Mahuran DJ, James MN (junio de 2006). "Estructura cristalográfica de la beta-hexosaminidasa A humana: interpretación de las mutaciones de Tay-Sachs y la pérdida de la hidrólisis del gangliósido GM2" . Journal of Molecular Biology . 359 (4): 913–929 . doi : 10.1016/j.jmb.2006.04.004 . PMC 2910082. PMID 16698036 .  
  10. 1 2 Ozand PT, Nyhan WL, Barshop BA (2005). «Parte trece Trastornos del almacenamiento de lípidos: enfermedad de Tay-Sachs/deficiencia de hexosaminidasa A». Atlas de enfermedades metabólicas . Londres: Hodder Arnold. págs. 539–546 . ISBN  0-340-80970-1.
  11. ↑ Boles DJ, Proia RL (marzo de 1995). "La base molecular de la deficiencia de ARNm de HEXA causada por la mutación más común de la enfermedad de Tay-Sachs" . American Journal of Human Genetics . 56 (3): 716–724 . PMC 1801160. PMID 7887427 .  

Lecturas adicionales

  • Taniike M, Yamanaka S, Proia RL, Langaman C, Bone-Turrentine T, Suzuki K (1995). "Neuropatología de ratones con interrupción dirigida del gen Hexa, un modelo de la enfermedad de Tay-Sachs". Acta Neuropathologica . 89 (4): 296– 304. doi : 10.1007/s004010050250 . PMID 7610760 . 
  • Martino S, Marconi P, Tancini B, Dolcetta D, De Angelis MG, Montanucci P, et  al. (agosto de 2005). "Una estrategia de transferencia génica directa a través de la cápsula interna cerebral revierte el defecto bioquímico en la enfermedad de Tay-Sachs". Human Molecular Genetics . 14 (15): 2113– 2123. doi : 10.1093/hmg/ddi216 . PMID 15961412 . 
  • Mahuran DJ (febrero de 1991). "La bioquímica de las mutaciones de los genes HEXA y HEXB que causan la gangliosidosis GM2". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Base molecular de la enfermedad . 1096 (2): 87– 94. doi : 10.1016/0925-4439(91)90044-A . PMID 1825792 . 
  • Myerowitz R (1997). "Mutaciones causantes de la enfermedad de Tay-Sachs y polimorfismos neutros en el gen Hex A" . Human Mutation . 9 (3): 195– 208. doi : 10.1002/(SICI)1098-1004(1997)9:3 < 195::AID- HUMU1 > 3.0.CO ; 2-7 . PMID 9090523. S2CID 22587938 .  
  • Mahuran DJ (octubre de 1999). "Consecuencias bioquímicas de las mutaciones que provocan las gangliosidosis GM2" . Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Base molecular de la enfermedad . 1455 ( 2– 3): 105– 138. doi : 10.1016/S0925-4439(99)00074-5 . PMID 10571007 . 
  • Gilbert F, Kucherlapati R, Creagan RP, Murnane MJ, Darlington GJ, Ruddle FH (enero de 1975). "Enfermedades de Tay-Sachs y Sandhoff: asignación de genes para hexosaminidasa A y B a cromosomas humanos individuales" . Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 72 (1): 263– 267. Bibcode : 1975PNAS...72..263G . doi : 10.1073/pnas.72.1.263 . PMC 432284. PMID 1054503 .  
  • Trop I, Kaplan F, Brown C, Mahuran D, Hechtman P (1993). "Una sustitución de glicina250 por aspartato en la subunidad alfa de la hexosaminidasa A causa la enfermedad de Tay-Sachs de inicio juvenil en una familia libanesa-canadiense". Human Mutation . 1 (1): 35– 39. doi : 10.1002/humu.1380010106 . PMID 1301189. S2CID 40974834 .  
  • Akalin N, Shi HP, Vavougios G, Hechtman P, Lo W, Scriver CR, et  al. (1993). " Nuevas mutaciones de la enfermedad de Tay-Sachs de China" . Human Mutation . 1 (1): 40– 46. doi : 10.1002/humu.1380010107 . PMID 1301190. S2CID 28734677 .  
  • Akerman BR, Zielenski J, Triggs-Raine BL, Prence EM, Natowicz MR, Lim-Steele JS, et  al. (1993). " Una mutación común en la enfermedad de Tay-Sachs no judía: frecuencia y estudios de ARN" . Human Mutation . 1 (4): 303– 309. doi : 10.1002/humu.1380010407 . PMID 1301938. S2CID 25926877 .  
  • Fernandes M, Kaplan F, Natowicz M, Prence E, Kolodny E, Kaback M, et  al. (diciembre de 1992). "Un nuevo alelo B1 de la enfermedad de Tay-Sachs en el exón 7 en dos heterocigotos compuestos, cada uno con una segunda mutación novedosa". Human Molecular Genetics . 1 (9): 759– 761. doi : 10.1093/hmg/1.9.759 . PMID 1302612 . 
  • McDowell GA, Mules EH, Fabacher P, Shapira E, Blitzer MG (noviembre de 1992). "La presencia de dos mutaciones diferentes de la enfermedad de Tay-Sachs infantil en una población cajún" . American Journal of Human Genetics . 51 (5): 1071– 1077. PMC 1682822. PMID 1307230 .  
  • Whitley CB, Anderson RA, McIvor RS (abril de 1992). "Heterocigosidad para el "alelo DN" (G533-mayor que A) del gen de la subunidad alfa de la beta-hexosaminidasa identificada mediante secuenciación directa de ADN en una familia con la variante B1 de gangliosidosis GM2". Neuropediatrics . 23 (2): 96– 101. doi : 10.1055/s-2008-1071320 . PMID 1318511 . 
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  • Mules EH, Hayflick S, Miller CS, Reynolds LW, Thomas GH (abril de 1992). "Seis nuevas mutaciones deletéreas y tres neutras en el gen que codifica la subunidad alfa de la hexosaminidasa A en individuos no judíos" . American Journal of Human Genetics . 50 (4): 834–841 . PMC 1682641. PMID 1532289 .  
  • Weitz G, Proia RL (mayo de 1992). "Análisis de la glicosilación y fosforilación de la subunidad alfa de la enzima lisosomal beta-hexosaminidasa A mediante mutagénesis dirigida al sitio" . The Journal of Biological Chemistry . 267 (14): 10039– 10044. doi : 10.1016/S0021-9258(19)50196-X . PMID 1533633 . 
  • Navon R, Proia RL (febrero de 1991). "Enfermedad de Tay-Sachs en judíos marroquíes: deleción de una fenilalanina en la subunidad alfa de la beta-hexosaminidasa" . American Journal of Human Genetics . 48 (2): 412– 419. PMC 1683003. PMID 1825014 .  
  • Mules EH, Dowling CE, Petersen MB, Kazazian HH, Thomas GH (junio de 1991). "Una nueva mutación en el AG invariante del sitio de empalme aceptor del intrón 4 del gen de la subunidad alfa de la beta-hexosaminidasa en dos pacientes afroamericanos no emparentados con gangliosidosis GM2 (enfermedad de Tay-Sachs)" . American Journal of Human Genetics . 48 (6): 1181– 1185. PMC 1683116. PMID 1827945 .  
  • Nakai H, Byers MG, Nowak NJ, Shows TB (1991). "Asignación de la subunidad alfa de la beta-hexosaminidasa A a la región cromosómica humana 15q23----q24". Cytogenetics and Cell Genetics . 56 ( 3–4 ): 164. doi : 10.1159/000133077 . PMID 1829032 . 
  • Nishimoto J, Tanaka A, Nanba E, Suzuki K (agosto de 1991). "Expresión del gen de la subunidad alfa de la beta-hexosaminidasa con la inserción de cuatro bases de la enfermedad infantil judía de Tay-Sachs" . The Journal of Biological Chemistry . 266 (22): 14306– 14309. doi : 10.1016/S0021-9258(18)98684-9 . PMID 1830584 . 
  • dos Santos MR, Tanaka A, sá Miranda MC, Ribeiro MG, Maia M, Suzuki K (octubre de 1991). "Variante GM2-gangliosidosis B1: análisis de mutaciones del gen beta-hexosaminidasa alfa en 11 pacientes de una región definida de Portugal" . Revista Estadounidense de Genética Humana . 49 (4): 886–890 . PMC 1683169 . PMID 1832817 .