EPAS1

La proteína 1 que contiene el dominio PAS endotelial ( EPAS1 , también conocida como factor inducible por hipoxia-2 ​​alfa ( HIF-2α )) es una proteína codificada por el gen EPAS1 en mamíferos. Es un tipo de factor inducible por hipoxia , un grupo de factores de transcripción involucrados en la respuesta fisiológica a la concentración de oxígeno. ^{[ 5 ] [ 6 ] [ 7 ] [ 8 ]} El gen está activo en condiciones hipóxicas . También es importante en el desarrollo del corazón y para mantener el equilibrio de catecolaminas necesario para la protección del corazón. Las mutaciones a menudo conducen a tumores neuroendocrinos .

Sin embargo, varios alelos caracterizados de EPAS1 contribuyen a la adaptación a grandes altitudes en humanos . ^{[ 9 ] [ 10 ]} Se sabe que uno de estos alelos, heredado de los homininos arcaicos denisovanos , confiere un mayor rendimiento atlético en algunas personas, y por ello se le ha denominado el "gen del superatleta". ^{[ 11 ]}

El gen EPAS1 codifica una subunidad de un factor de transcripción implicado en la inducción de genes regulados por oxígeno, cuya expresión se activa al disminuir la concentración de oxígeno (hipoxia). La proteína contiene un dominio básico de dimerización hélice-bucle-hélice, así como un dominio presente en proteínas de transducción de señales que responden a los niveles de oxígeno. EPAS1 participa en el desarrollo del corazón embrionario y se expresa en las células endoteliales que recubren las paredes de los vasos sanguíneos del cordón umbilical .

EPAS1 también es esencial para el mantenimiento de la homeostasis de las catecolaminas y la protección contra la insuficiencia cardíaca durante el desarrollo embrionario temprano. ^{[ 8 ]} Las catecolaminas reguladas por EPAS1 incluyen la epinefrina y la norepinefrina . Es fundamental que la producción de catecolaminas se mantenga en condiciones homeostáticas para que tanto el delicado corazón fetal como el corazón adulto no se sobrecarguen e induzcan insuficiencia cardíaca. La producción de catecolaminas en el embrión está relacionada con el control del gasto cardíaco mediante el aumento de la frecuencia cardíaca fetal . ^{[ 12 ]}

Un alto porcentaje de tibetanos porta un alelo de EPAS1 que mejora el transporte de oxígeno. Este alelo beneficioso también se encuentra en el genoma de los denisovanos extintos, lo que sugiere que se originó en ellos y se incorporó a la población humana moderna mediante hibridación . ^{[ 13 ]}

El lobo del Himalaya ^{[ 14 ]} y el mastín tibetano ^{[ 15 ]} han heredado un alelo del gen que les confiere adaptación a la altitud, producto del cruzamiento con una población fantasma de un cánido desconocido similar al lobo. Se sabe que el alelo EPAS1 otorga una ventaja adaptativa a los animales que viven en altitudes elevadas. ^{[ 14 ]}

Las mutaciones en el gen EPAS1 están relacionadas con tumores neuroendocrinos de aparición temprana, como paragangliomas , somatostatinomas y/o feocromocitomas . Estas mutaciones suelen ser mutaciones somáticas de cambio de sentido que se localizan en el sitio de hidroxilación primaria de HIF-2α, lo que interrumpe el mecanismo de hidroxilación/degradación de la proteína y conduce a la estabilización de la proteína y a la señalización pseudohipóxica. Además, estos tumores neuroendocrinos liberan eritropoyetina (EPO) en la sangre circulante, lo que provoca policitemia . ^{[ 16 ] [ 17 ]}

Las mutaciones en este gen están asociadas con la eritrocitosis familiar tipo 4, ^{[ 8 ]} hipertensión pulmonar y mal de altura crónico . ^{[ 18 ]} También hay evidencia de que ciertas variantes de este gen brindan protección a las personas que viven a gran altitud, como en el Tíbet. ^{[ 9 ] [ 10 ] [ 19 ]} El efecto es más profundo entre los tibetanos que viven en el Himalaya a una altitud de aproximadamente 4000 metros sobre el nivel del mar, cuyo entorno es intolerable para otras poblaciones humanas debido a un 40 % menos de oxígeno atmosférico.

Un estudio de la UC Berkeley identificó más de 30 factores genéticos que hacen que los cuerpos de los tibetanos estén bien adaptados a las grandes altitudes, incluido el EPAS1. ^{[ 20 ]} Los tibetanos no sufren problemas de salud asociados con el mal de altura , sino que producen bajos niveles de pigmento sanguíneo ( hemoglobina ) suficientes para menos oxígeno, vasos sanguíneos más elaborados, ^{[ 21 ]} tienen menor mortalidad infantil, ^{[ 22 ]} y son más pesados ​​al nacer. ^{[ 23 ]}

EPAS1 es útil en altitudes elevadas como respuesta adaptativa a corto plazo. Sin embargo, también puede causar una producción excesiva de glóbulos rojos, lo que puede provocar mal de altura crónico, que puede causar la muerte e inhibir la capacidad reproductiva. Algunas mutaciones que aumentan su expresión se asocian con un aumento de la hipertensión y los accidentes cerebrovasculares a baja altitud, con síntomas similares al mal de altura. Las poblaciones que viven permanentemente en altitudes elevadas experimentan selección en EPAS1 para mutaciones que reducen las consecuencias negativas para la aptitud biológica de la producción excesiva de glóbulos rojos. ^{[ 19 ]}

Belzutifan es un inhibidor de HIF-2α, un medicamento aprobado en Estados Unidos, Reino Unido y la Unión Europea.

Casdatifan es otro inhibidor de HIF-2α que actualmente se encuentra en ensayos clínicos de fase 3 para el carcinoma de células renales de células claras avanzado . ^{[ 24 ] [ 25 ]}

Se ha demostrado que EPAS1 interactúa con el translocador nuclear del receptor de hidrocarburos arílicos ^{[ 26 ]} y ARNTL . ^{[ 27 ]}

• EPAS1+proteína,+humana en los Encabezamientos de Materias Médicas (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.

Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos , que es de dominio público .