Resistencia innata al VIH

Una pequeña proporción de humanos muestra resistencia innata parcial o aparentemente completa al VIH , el virus que causa el SIDA . ^{[ 1 ]} El mecanismo principal es una mutación del gen que codifica el CCR5 , que actúa como correceptor del VIH . Se estima que la proporción de personas con algún tipo de resistencia al VIH es inferior al 10 %. ^{[ 2 ]}

En 1994, Stephen Crohn se convirtió en la primera persona descubierta como completamente resistente al VIH en todas las pruebas realizadas, a pesar de tener parejas infectadas por el virus. ^{[ 3 ]} La resistencia de Crohn fue resultado de la ausencia de un receptor que impide que el VIH infecte las células CD4 presentes en la superficie de los glóbulos blancos. La ausencia de dichos receptores, o más bien su acortamiento hasta el punto de volverse inoperantes, se conoce como la mutación delta 32. [ ^{4 ] Esta} mutación está relacionada con grupos de personas que han estado expuestas al VIH pero permanecen sin infectarse, como algunos hijos de madres seropositivas, funcionarios de salud y trabajadores sexuales. ^{[ 5 ]}

A principios del año 2000, investigadores descubrieron un pequeño grupo de trabajadoras sexuales en Nairobi, Kenia , que se estimaba que tenían contacto sexual con entre 60 y 70 clientes seropositivos al VIH al año sin presentar signos de infección. ^{[ 6 ]} No se encontró que estas trabajadoras sexuales tuvieran la mutación delta, lo que llevó a los científicos a creer que otros factores podrían crear una resistencia genética al VIH. ^{[ 5 ]} Investigadores de la Agencia de Salud Pública de Canadá han identificado 15 proteínas exclusivas de estas trabajadoras sexuales libres del virus. ^{[ 7 ]} Sin embargo, más tarde se descubrió que algunas trabajadoras sexuales habían contraído el virus, lo que llevó a la investigadora de la Universidad de Oxford, Sarah Rowland-Jones, a creer que la exposición continua es un requisito para mantener la inmunidad. ^{[ 8 ] [ 9 ]}

El receptor de quimiocinas CC tipo 5 , también conocido como CCR5 o CD195 , es una proteína presente en la superficie de los glóbulos blancos que participa en el sistema inmunitario , ya que actúa como receptor de quimiocinas . Este es el proceso mediante el cual las células T son atraídas hacia tejidos y órganos específicos. Muchas cepas del VIH utilizan el CCR5 como correceptor para entrar e infectar las células huésped. Algunos individuos presentan una mutación conocida como CCR5-Δ32 en el gen CCR5 , que los protege contra estas cepas del VIH.

En los humanos, el gen CCR5 que codifica la proteína CCR5 se encuentra en el brazo corto (p) en la posición 21 del cromosoma 3. Un estudio de cohorte, realizado entre junio de 1981 y octubre de 2016, analizó la correlación entre la deleción delta 32 y la resistencia al VIH, y encontró que los portadores homocigotos de la mutación delta 32 son resistentes a las cepas M-trópicas de la infección por VIH-1 . ^{[ 10 ]} Ciertas poblaciones han heredado la mutación delta 32, lo que resulta en la deleción genética de una porción del gen CCR5. ^{[ 11 ]}

En 2019, se descubrió que una mutación de TNPO3 que causa la distrofia muscular de cinturas tipo 1F (LGMD1F) también causa resistencia innata al VIH-1. ^{[ 12 ]} Se sabía que TNP03 participaba en el transporte del virus a las células infectadas. Las muestras de sangre de una familia afectada por LGMD1F mostraron resistencia a la infección por VIH. Mientras que la deleción CCR5Δ32 bloquea la entrada de cepas virales que utilizan el receptor CCR5 , la mutación TNPO3 que causa LGMD1F bloquea el receptor CXCR4 , lo que la hace efectiva en diferentes cepas de VIH-1, debido al tropismo del VIH .

Los linfocitos T citotóxicos (CTL) proporcionan una respuesta protectora contra el VIH cuando existe una exposición constante al virus. Se encontró que las trabajadoras sexuales de Nairobi tenían estos CTL en el moco genital, lo que prevenía la propagación del VIH en la transmisión heterosexual. Si bien crean una barrera protectora, los CTL se vuelven ineficaces cuando se producen interrupciones en la exposición al VIH, lo que lleva a la posibilidad de que los CTL sean solo un indicador de otras resistencias genéticas al VIH, como las respuestas de inmunoglobulina A en los fluidos vaginales. ^{[ 5 ] [ 13 ]}

Si bien la terapia antirretroviral (TAR) ha ralentizado la progresión del VIH en los pacientes, la terapia génica mediante la investigación con células madre ha generado resistencia al VIH. Un método de modificación genética consiste en la manipulación de células madre hematopoyéticas , que reemplazan los genes del VIH con partículas modificadas que se adhieren a los cromosomas. Se forman péptidos que impiden que el VIH se fusione con las células huésped y, por lo tanto, detienen la propagación de la infección. Otro método utilizado por el laboratorio de Kiem fue la liberación de nucleasas de dedos de zinc (ZFN), que identifican secciones específicas del ADN para provocar una ruptura en la doble hélice. Estas ZFN se utilizaron para atacar el gen CCR5 con el fin de eliminar la proteína y detener el curso de la infección. ^{[ 14 ]}

Como alternativa a la terapia génica, se utiliza un medicamento como el maraviroc (MVC) para unirse a las partículas CCR5, bloqueando la entrada del VIH en la célula. Si bien no es eficaz con todos los serotipos, se ha demostrado que el MVC reduce la propagación del VIH tanto en monoterapia como en terapia combinada con antirretrovirales. El MVC es el único fármaco que se une al CCR5 aprobado para su uso por la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) , la Comisión Europea y Health Canada . ^{[ 15 ]}

Si bien se ha observado que la mutación delta previene el VIH en poblaciones específicas, ha mostrado poco o ningún efecto entre individuos sanos y aquellos infectados con el VIH en poblaciones iraníes. Esto se atribuye a que los individuos son heterocigotos para la mutación, lo que impide que la mutación delta prohíba eficazmente la entrada del VIH en las células inmunitarias. ^{[ 16 ]}

• Descubrimiento y desarrollo de antagonistas del receptor CCR5
• Inhibidor de entrada
• Tropismo del VIH
• Timothy Ray Brown
• Stephen Crohn

• Documental de PBS sobre el descubrimiento de CCR5