virus del herpes oncolítico

Se han considerado muchas variantes del virus del herpes simple para la terapia viral del cáncer; el desarrollo inicial de estas fue revisado exhaustivamente en la revista Cancer Gene Therapy en 2002. ^{[ 1 ]} Esta página describe (en orden de desarrollo) las variantes más notables, aquellas probadas en ensayos clínicos: G207, HSV1716, NV1020 y Talimogene laherparepvec (anteriormente Oncovex-GMCSF). Estas versiones atenuadas se construyen eliminando genes virales necesarios para infectar o replicarse dentro de células normales pero no en células cancerosas, como ICP34.5 , ICP6/UL39 e ICP47 .

El HSV1716 es un virus oncolítico de primera generación desarrollado por el Instituto de Virología de Glasgow y, posteriormente, por Virttu Biologics (anteriormente Crusade Laboratories, una empresa derivada del Instituto de Virología) para destruir selectivamente las células cancerosas. El virus tiene el nombre comercial SEPREHVIR . Está basado en el virus del herpes simple (HSV-1). La cepa HSV1716 presenta una deleción del gen ICP34.5 . ICP34.5 es un gen de neurovirulencia (que permite al virus replicarse en las neuronas del cerebro y la médula espinal). La deleción de este gen confiere al virus la propiedad de replicación selectiva en tumores (es decir, previene en gran medida la replicación en células normales, pero permite la replicación en células tumorales), aunque también reduce la replicación en células tumorales en comparación con el HSV de tipo salvaje. ^{[ 2 ] [ 3 ]}

Se ha propuesto que la proteína ICP34.5, un componente vital del mecanismo normal del HSV-1, prepara a las células posmitóticas para la replicación viral . Al carecer del gen ICP34.5, la variante HSV-1716 es incapaz de superar las defensas normales de las células diferenciadas sanas (mediadas por PKR ) para replicarse eficazmente. Sin embargo, las células tumorales presentan defensas mucho más débiles ligadas a PKR, lo que podría explicar por qué el HSV-1716 elimina eficazmente una amplia gama de líneas celulares tumorales en cultivos celulares .

Una variante del HSV1716, el HSV1716NTR, es un virus oncolítico generado mediante la inserción de la enzima NTR en el virus HSV1716 como estrategia GDEPT . ^{[ 4 ]} In vivo, la administración del profármaco CB1954 a ratones atímicos portadores de xenoinjertos tumorales A431 o A2780, 48 horas después de la inyección intratumoral de HSV1790, resultó en una marcada reducción del volumen tumoral y una supervivencia significativamente mejorada en comparación con la administración del virus solo. Se ha adoptado un enfoque similar con una variante del HSV1716 que expresa el transportador de noradrenalina para administrar yodo radiactivo a células cancerosas infectadas individualmente, mediante el marcaje de una proteína que transportan las células cancerosas. El transportador de noradrenalina transporta específicamente un compuesto que contiene yodo radiactivo a través de la membrana celular, utilizando genes del virus. Las únicas células del cuerpo que reciben una dosis significativa de radiación son las infectadas y sus vecinas inmediatas. ^{[ 5 ]}

G207 se construyó como un vector de segunda generación a partir de la cepa de laboratorio F del HSV-1, con el gen ICP34.5 eliminado y el gen ICP6 inactivado mediante la inserción del gen LacZ de E. coli . ^{[ 12 ]}

Se completaron dos ensayos clínicos de fase I en glioma . ^{[ 13 ] [ 14 ] [ 15 ]} Los resultados del primer ensayo se publicaron simultáneamente con el primer ensayo de HSV1716 en 2000, y los comentaristas elogiaron la demostración de seguridad de estos virus cuando se inyectaban en tumores cerebrales, pero también expresaron su decepción porque no se pudo demostrar la replicación viral debido a la dificultad de tomar biopsias de los tumores cerebrales. ^{[ 16 ]}

NV1020 es un virus del herpes oncolítico desarrollado inicialmente por Medigene Inc. y licenciado para su desarrollo por Catherex Inc. en 2010. ^{[ 17 ]} NV1020 tiene una deleción de solo una copia del gen ICP34.5 y el ICP6 está intacto. ^{[ 1 ]} Una comparación directa de NV1020 y G207 en un modelo de ratón de cáncer peritoneal mostró que NV1020 es más eficaz a dosis más bajas. ^{[ 18 ]}

Talimogene laherparepvec es el nombre en EE. UU. del virus oncolítico también conocido como 'OncoVEX GM-CSF'. Fue desarrollado por BioVex Inc. (Woburn, MA, EE. UU. y Oxford, Reino Unido) hasta que BioVex fue adquirida por Amgen en enero de 2011. ^{[ 21 ]}

Es un virus del herpes simple de segunda generación basado en la cepa JS1 y que expresa el factor inmunoestimulante GM-CSF . ^{[ 22 ] [ 23 ]} Al igual que otras versiones oncolíticas del HSV, tiene una deleción del gen que codifica ICP34.5, que proporciona selectividad tumoral. ^{[ 24 ]} También tiene una deleción del gen que codifica ICP47, una proteína que inhibe la presentación de antígenos, ^{[ 25 ]} y una inserción de un gen que codifica GM-CSF , una citocina inmunoestimulante. ^{[ 2 ] [ 3 ]} La deleción del gen que codifica ICP47 también pone el gen US11 (un gen tardío) bajo el control del promotor inmediato temprano ICP47. La expresión más temprana y mayor de US11 (que también participa en la superación de las respuestas mediadas por PKR) compensa en gran medida la reducción de la replicación en las células tumorales del HSV con deleción de ICP34.5 en comparación con el virus de tipo salvaje, pero sin reducir la selectividad tumoral.

Ensayos clínicos

Incluyendo la fase III  : Ver Talimogene laherparepvec

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• Amgen – Pipeline Archivado el 29/07/2015 en Wayback Machine