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Mapa K14

La proteína quinasa 14 activada por mitógeno , también llamada p38-α, es una enzima que en los humanos está codificada por el gen MAPK14 . [5] MAPK14 codifica la proteína quinas...

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La proteína quinasa 14 activada por mitógeno , también llamada p38-α, es una enzima que en los humanos está codificada por el gen MAPK14 . [5]

MAPK14 codifica la proteína quinasa activada por mitógeno p38α (MAPK), que es el miembro prototípico de la familia p38 MAPK. Las p38 MAPK también se conocen como quinasas específicas de serina/treonina activadas por estrés (SAPK). Además de MAPK14 para p38α MAPK, la familia p38 MAPK tiene tres miembros adicionales, incluidos MAPK11 , MAPK12 y MAPK13 , que codifican las isoformas p38β MAPK, p38γ MAPK y p38δ MAPK, respectivamente. p38α MAPK se identificó originalmente como una proteína fosforilada en tirosina detectada en macrófagos de células inmunes activadas con un papel esencial en la inducción de citocinas inflamatorias, como el factor necrótico tumoral α (TNFα). [6] [7] Sin embargo, la actividad quinasa mediada por p38α MAPK se ha implicado en muchos tejidos más allá de los sistemas inmunes. p38α MAPK se activa principalmente a través de cascadas de quinasas MAPK y ejerce su función biológica a través de la fosforilación del sustrato corriente abajo. p38α MAPK está implicada en diversas funciones celulares, desde la expresión genética hasta la muerte celular programada a través de una red de moléculas de señalización y factores de transcripción. La inhibición farmacológica y genética de p38α MAPK no solo reveló su importancia biológica en la función fisiológica sino también el potencial de dirigirse a p38α MAPK en enfermedades humanas como trastornos inmunes e insuficiencia cardíaca.

Estructura

MAPK14 es una proteína de 41 kDa compuesta por 360 aminoácidos. [8] [9]

Función

La proteína codificada por este gen es miembro de la familia de las quinasas MAP . Las quinasas MAP actúan como un punto de integración para múltiples señales bioquímicas y están involucradas en una amplia variedad de procesos celulares como la proliferación , diferenciación , regulación de la transcripción y desarrollo . Esta quinasa se activa por diversos estreses ambientales y citocinas proinflamatorias . La activación requiere su fosforilación por las quinasas MAP quinasa (MKK), o su autofosforilación desencadenada por la interacción de la proteína MAP3K7IP1/TAB1 con esta quinasa. Los sustratos de esta quinasa incluyen el regulador de transcripción ATF2 , MEF2C y MAX, el regulador del ciclo celular CDC25B y el supresor tumoral p53 , que sugieren los roles de esta quinasa en la transcripción relacionada con el estrés y la regulación del ciclo celular , así como en la respuesta al estrés genotóxico. Se han reportado cuatro variantes de transcripción empalmadas alternativamente de este gen que codifican isoformas distintas. [10]

La p38α MAPK se expresa de forma ubicua en muchos tipos de células; por el contrario, la p38β MAPK se expresa en gran medida en el cerebro y los pulmones, la p38γ MAPK principalmente en el músculo esquelético y el sistema nervioso, y la p38δ MAPK en el útero y el páncreas. [11] [12] Como todas las MAP quinasas, la p38α MAPK tiene 11 dominios conservados (dominios I a XI) y un motivo de fosforilación dual Thr-Gly-Tyr (TGY). La activación de la vía p38 MAPK se ha implicado en una variedad de respuestas al estrés además de la inflamación, incluido el choque osmótico, el calor y el estrés oxidativo. [11] [13] [14] La vía canónica para la activación de p38 MAPK involucra una cascada de proteínas quinasas, incluyendo MAP3K como MEKK1, 2, 3 y 4, quinasa activada por TGFβ (TAK1), TAO1-3, quinasa de linaje mixto 2/3 (MLK2/3), y quinasa reguladora de señales de apoptosis 1/2 (ASK1/2), así como MAP2Ks, como MKK3, 6 y 4. La fosforilación mediada por MAP2K del motivo TGY resulta en un cambio conformacional de p38 MAPK que permite la activación de la quinasa y la accesibilidad a los sustratos. [15] Además, la proteína 1 de unión a TAK1 (TAB1) y ZAP70 pueden inducir p38 MAPK a través de autofosforilación no canónica. [16] [17] [18] Además, la acetilación de p38 MAPK en lys-53 del bolsillo de unión de ATP también mejora la actividad de p38 MAPK durante el estrés celular [19] En condiciones basales, p38α MAPK se detecta tanto en el núcleo como en el citoplasma. Una de las consecuencias de la activación de p38 MAPK es la translocación al núcleo. [20] que implica tanto la fosforilación de p38 MAPK como el proceso dependiente de microtúbulos y dineína. [21] Además, un sustrato de p38 MAPK, la proteína quinasa 2 activada por MAP quinasa (MAPAK2 o MK2) puede modular y dirigir la localización de p38α MAPK al citosol a través de la interacción directa. [22] La activación de p38α MAPK se puede revertir mediante la desfosforilación del motivo TGY llevada a cabo por las fosfatasas proteicas, incluidas las fosfatasas proteicas ser-thr (PP), las fosfatasas proteicas tirosina (PTP) y las fosfatasas de especificidad dual (DUSP). Por ejemplo, las fosfatasas ser/thr PP2Cα/β suprimen la actividad de p38s MAPK mediante interacción directa, así como la supresión de MKKs/TAK1 en células de mamíferos. [23] [24] La PTP hematopoyética (HePTP) y la fosfatasa enriquecida en el estriado (STEP) se unen a las MAPK a través de un motivo de interacción con quinasas (KIM) y las inactivan desfosforilando el residuo de fosfotirosina en su bucle de activación. [25] [26] [27] Las DUSP, que tienen un dominio de acoplamiento a las MAPK y una actividad de fosfatasa específica dual, también pueden unirse a las MAPK p38 y desfosforilar los residuos de fosfotirosina y fosfotreonina. [15]Además de estas fosfatasas, otros componentes moleculares como el complejo de chaperona Hsp90-Cdc37 también pueden modular la actividad de autofosforilación de p38 MAPK y prevenir la activación no canónica. [28]

La p38α MAPK está implicada en la supervivencia/apoptosis celular, la proliferación, la diferenciación, la migración, la estabilidad del ARNm y la respuesta inflamatoria en diferentes tipos de células a través de una variedad de diferentes moléculas diana [29] MK2 es uno de los objetivos posteriores bien estudiados de la p38α MAPK. Sus sustratos descendentes incluyen la proteína de choque térmico pequeña 27 (HSP27), la proteína 1 específica de linfocitos (LSP1), la proteína de unión al elemento de respuesta a AMPc (CREB), la ciclooxigenasa 2 (COX2), el factor de transcripción activador 1 (ATF1), el factor de respuesta sérica (SRF) y la proteína de unión a ARNm tristetraprolina (TTP) [20] [30] Además de las proteínas quinasas, muchos factores de transcripción son objetivos descendentes de p38α MAPK, incluidos ATF1/2/6, c-Myc, c-FOS, GATA4, MEF2A/C, SRF, STAT1 y CHOP [31] [32] [33] [34]

Papel en el sistema cardiovascular

La p38α MAPK constituye la principal actividad de p38 MAPK en el corazón. Durante la maduración de los cardiomiocitos en el corazón de un ratón recién nacido, la actividad de p38α MAPK puede regular la citocinesis de los miocitos y promover la salida del ciclo celular. [35] mientras que la inhibición de la actividad de p38 MAPK conduce a la inducción de la mitosis tanto en cardiomiocitos adultos como fetales. [36] [37] Por lo tanto, p38 MAPK está asociada con el arresto del ciclo celular en cardiomiocitos de mamíferos y su inhibición puede representar una estrategia para promover la regeneración cardíaca en respuesta a una lesión. Además, la inducción de p38α MAPK promueve la apoptosis de los miocitos. [38] [39] a través de los objetivos posteriores STAT1, CHOP, FAK, SMAD, citocromo c, NF-κB, PTEN y p53. [40] [41] [42] [43] [44] [45] [46] p38 MAPK también puede dirigirse a la señalización de AKT mediada por IRS-1 y promueve la muerte de miocitos bajo estimulación crónica de insulina. [47] La ​​inhibición de la actividad de p38 MAPK confiere cardioprotección contra la lesión por isquemia-reperfusión en el corazón [48] [49] Sin embargo, algunos informes demostraron que p38 MAPK también participa en el efecto antiapoptótico a través de la fosforilación de αβ-cristalina o la inducción de Pim-3 durante la respuesta temprana al estrés oxidativo o preacondicionamiento anóxico respectivamente [50] [51] [52] Tanto p38α MAPK como p38β MAPK parecen tener un papel opuesto en la apoptosis. [53] Mientras que p38α MAPK tiene un papel proapoptótico a través de la activación de p53, p38β MAPK tiene un papel pro-supervivencia a través de la inhibición de la formación de ROS. [54] [55] En general, la activación crónica de la actividad de p38 MAPK se considera patológica y proapoptótica, y la inhibición de la actividad de p38 MAPK está en evaluación clínica como una posible terapia para mitigar la lesión aguda en la insuficiencia cardíaca isquémica. [56] La actividad de p38 MAPK también está implicada en la hipertrofia cardíaca, que es una característica significativa de la remodelación patológica en los corazones enfermos y un factor de riesgo importante para la insuficiencia cardíaca y el resultado de AD. La mayoría de la evidencia in vitro apoya que la activación de p38 MAPK promueve la hipertrofia de los cardiomiocitos. [53] [57] [58] [59] Sin embargo, la evidencia in vivo sugiere que la activación crónica de la actividad de p38 MAPK desencadena una miocardiopatía restrictiva con hipertrofia limitada, [60] mientras que la inactivación genética de p38α MAPK en el corazón del ratón da como resultado una hipertrofia cardíaca elevada en respuesta a la sobrecarga de presión [61] [62] o al ejercicio de natación. [63] Por lo tanto, el papel funcional de p38 MAPK en la hipertrofia cardíaca sigue siendo controvertido y aún debe dilucidarse más.

Interacciones

Se ha demostrado que MAPK14 interactúa con:

Notas

Referencias

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