ecuación de Hammett

En química orgánica , la ecuación de Hammett describe una relación lineal de energía libre que relaciona las velocidades de reacción y las constantes de equilibrio para muchas reacciones que involucran derivados del ácido benzoico con sustituyentes meta y para, con solo dos parámetros: una constante de sustituyente y una constante de reacción. ^{[ 1 ] [ 2 ]} Esta ecuación fue desarrollada y publicada por Louis Plack Hammett en 1937 ^{[ 3 ]} como continuación de las observaciones cualitativas en su publicación de 1935. ^{[ 4 ]}

La idea básica es que, para cualesquiera dos reacciones con dos reactivos aromáticos que solo difieren en el tipo de sustituyente, el cambio en la energía libre de activación es proporcional al cambio en la energía libre de Gibbs . ^{[ 5 ]} Es importante comprender que las constantes de equilibrio en esta relación provienen de la termodinámica , pero las constantes de velocidad de reacción provienen de la cinética química , y ninguna de las dos disciplinas predice dicha relación. En cambio, fue introducida empíricamente por Hammett. ^{[ a ]} ​​La ecuación de Hammett pertenece a un conjunto más amplio de correlaciones entre la velocidad de una reacción química y su fuerza impulsora. ^{[ 6 ] [ 7 ] [ 8 ]}

La ecuación básica es:

${\displaystyle \log {\frac {K}{K_{0}}}=\sigma \rho }$

dónde

${\displaystyle {K}_{0}}$= Constante de referencia

${\displaystyle \sigma }$= Constante de sustituyente

${\displaystyle \rho }$= Constante de reacción

relacionando la constante de equilibrio ,${\displaystyle {K}}$, para una reacción de equilibrio dada con el sustituyente R y la constante de referencia${\displaystyle {K}_{0}}$cuando R es un átomo de hidrógeno para el sustituyente constante σ que depende solo del sustituyente específico R y la constante de velocidad de reacción ρ que depende solo del tipo de reacción pero no del sustituyente utilizado. ^{[ 4 ] [ 3 ]}

La ecuación también es válida para las velocidades de reacción k de una serie de reacciones con derivados de benceno sustituidos:

${\displaystyle \log {\frac {k}{k_{0}}}=\sigma \rho }$

En esta ecuación${\displaystyle {k}_{0}}$es la velocidad de reacción de referencia del reactivo no sustituido, y k la de un reactivo sustituido.

Una trama de${\displaystyle \log {\frac {K}{K_{0}}}}$para un equilibrio dado versus${\displaystyle \log {\frac {k}{k_{0}}}}$Para una velocidad de reacción dada, con muchos reactivos sustituidos de manera diferente se obtendrá una línea recta.

El punto de partida para la recopilación de las constantes de sustituyentes es un equilibrio químico en el que la constante de sustituyente se establece arbitrariamente en 0 y la constante de reacción en 1: la desprotonación del ácido benzoico o del ácido bencenocarboxílico (R y R' ambos H) en agua a 25  °C.

Una vez obtenido un valor para K ₀ , se determina una serie de constantes de equilibrio (K) basadas en el mismo proceso, pero ahora con variación del sustituyente para; por ejemplo, ácido p-hidroxibenzoico (R=OH, R'=H) o ácido p-aminobenzoico (R=NH ₂ , R'=H) . Estos valores, combinados en la ecuación de Hammett con K ₀ y recordando que ρ = 1, dan las constantes del sustituyente para compiladas en la tabla 1 para los sustituyentes amina , metoxi , etoxi , dimetilamino , metilo , flúor , bromo , cloro , yodo , nitro y ciano . Repitiendo el proceso con los sustituyentes meta se obtienen las constantes del sustituyente meta . Este tratamiento no incluye los sustituyentes orto , que introducirían efectos estéricos .

Los valores de σ mostrados en la tabla anterior revelan ciertos efectos de los sustituyentes. Con ρ = 1, el grupo de sustituyentes con valores positivos crecientes —en particular, ciano y nitro— provoca un aumento de la constante de equilibrio en comparación con la referencia de hidrógeno , lo que significa que la acidez del ácido carboxílico (representado a la izquierda de la ecuación) ha aumentado. Estos sustituyentes estabilizan la carga negativa en el átomo de oxígeno del carboxilato mediante un efecto inductivo atractor de electrones (−I) y también mediante un efecto mesomérico negativo (−M).

El siguiente grupo de sustituyentes son los halógenos , para los cuales el efecto del sustituyente sigue siendo positivo, pero mucho más moderado. Esto se debe a que, si bien el efecto inductivo sigue siendo negativo, el efecto mesomérico es positivo, lo que provoca una cancelación parcial. Los datos también muestran que, para estos sustituyentes, el efecto meta es mucho mayor que el efecto para, debido a que el efecto mesomérico se reduce considerablemente en un sustituyente meta. Con los sustituyentes meta, un átomo de carbono que porta la carga negativa se encuentra más alejado del grupo carboxílico (estructura 2b).

Este efecto se representa en el esquema 3 , donde, en un areno 1a sustituido en posición para , una estructura de resonancia 1b es una quinona con carga positiva en el sustituyente X, que libera electrones y, por lo tanto, desestabiliza el sustituyente Y. Este efecto desestabilizador no es posible cuando X tiene una orientación meta.

Otros sustituyentes, como metoxi y etoxi , pueden incluso presentar signos opuestos en la constante de sustituyente debido a efectos inductivos y mesoméricos opuestos. Solo los sustituyentes alquilo y arilo, como el metilo, son dadores de electrones en ambos sentidos.

Por supuesto, cuando el signo de la constante de reacción es negativo (siguiente sección), solo los sustituyentes con una constante de sustituyente igualmente negativa aumentarán las constantes de equilibrio.

Conociendo las constantes de los sustituyentes, ahora es posible obtener constantes de reacción para una amplia gama de reacciones orgánicas . La reacción arquetípica es la hidrólisis alcalina del benzoato de etilo (R=R'=H) en una mezcla de agua/etanol a 30  °C. La medición de la velocidad de reacción k ₀ combinada con la de muchos benzoatos de etilo sustituidos da como resultado una constante de reacción de +2,498. ^{[ 3 ]}

Se conocen las constantes de reacción para muchas otras reacciones y equilibrios. Aquí presentamos una selección de las proporcionadas por el propio Hammett (con sus valores entre paréntesis):

• La hidrólisis del éster de ácido cinámico sustituido en etanol/agua (+1,267)
• la ionización de fenoles sustituidos en agua (+2,008)
• la esterificación catalizada por ácido de ésteres benzoicos sustituidos en etanol (−0,085)
• la bromación catalizada por ácido de acetofenonas sustituidas ( halogenación de cetonas ) en una mezcla de ácido acético /agua/ ácido clorhídrico (+0,417)
• la hidrólisis de cloruros de bencilo sustituidos en acetona -agua a 69,8  °C (−1,875).

La constante de reacción, o constante de sensibilidad, ρ , describe la susceptibilidad de la reacción a los sustituyentes, en comparación con la ionización del ácido benzoico. Es equivalente a la pendiente del gráfico de Hammett. Se puede obtener información sobre la reacción y el mecanismo asociado a partir del valor obtenido para ρ . Si el valor de:

1. ρ>1 , la reacción es más sensible a los sustituyentes que el ácido benzoico y se acumula carga negativa durante la reacción (o se pierde carga positiva).
2. 0<ρ<1 , la reacción es menos sensible a los sustituyentes que el ácido benzoico y se genera carga negativa (o se pierde carga positiva).
3. ρ=0 , sin sensibilidad a los sustituyentes, y no se genera ni se pierde carga.
4. Si ρ<0 , la reacción genera carga positiva (o pierde carga negativa).

Estas relaciones pueden utilizarse para dilucidar el mecanismo de una reacción. Dado que el valor de ρ está relacionado con la carga durante la etapa determinante de la velocidad, se pueden diseñar mecanismos a partir de esta información. Si se cree que el mecanismo de reacción de un compuesto aromático se produce mediante uno de dos mecanismos, se puede modificar el compuesto con sustituyentes de diferentes valores de σ y realizar mediciones cinéticas. Una vez realizadas estas mediciones, se puede construir un diagrama de Hammett para determinar el valor de ρ . Si uno de estos mecanismos implica la formación de carga, esto se puede verificar a partir del valor de ρ. Por el contrario, si el diagrama de Hammett muestra que no se desarrolla carga (es decir, una pendiente cero), se puede descartar el mecanismo que implica la formación de carga.

Los diagramas de Hammett no siempre son perfectamente lineales. Por ejemplo, una curva puede mostrar un cambio repentino en la pendiente o en el valor de ρ . En tal caso, es probable que el mecanismo de la reacción cambie al añadir un sustituyente diferente. Otras desviaciones de la linealidad pueden deberse a un cambio en la posición del estado de transición. En tal situación, ciertos sustituyentes pueden hacer que el estado de transición aparezca antes (o después) en el mecanismo de reacción. ^{[ 10 ]}

3 kinds of ground state or static electrical influences predominate:

• Resonance
• Inductive effect: electrical influence of a group which is transmitted primarily by polarization of the bonding electrons from one atom to the next
• Direct electrostatic (field) effect: electrical influence of a polar or dipolar substituent which is transmitted primarily to the reactive group through space (including solvent, if any) according to the laws of classical electrostatics

The latter two influences are often treated together as a composite effect, but are treated here separately. Westheimer demonstrated that the electrical effects of π-substituted dipolar groups on the acidities of benzoic and phenylacetic acids can be quantitatively correlated, by assuming only direct electrostatic action of the substituent on the ionizable proton of the carboxyl group. Westheimer's treatment worked well except for those acids with substituents that have unshared electron pairs such as –OH and –OCH3, as these substituents interact strongly with the benzene ring.^[11][12]

Roberts and Moreland studied the reactivities of 4-substituted bicyclo[2.2.2]octane-1-carboxylic acids and esters. In such a molecule, transmission of electrical effects of substituents through the ring by resonance is not possible. Hence, this hints on the role of the π-electrons in the transmission of substituent effects through aromatic systems.^[13]

Reactivity of 4-substituted bicyclo[2.2.2]octane-1-carboxylic acids and esters were measured in 3 different processes, each of which had been previously used with the benzoic acid derivatives. A plot of log(k) against log(K_A) showed a linear relationship. Such linear relationships correspond to linear free energy relationships, which strongly imply that the effect of the substituents are exerted through changes of potential energy and that the steric and entropy terms remain almost constant through the series. The linear relationship fit well in the Hammett Equation. For the 4-substituted bicyclo[2.2.2.]octane-1-carboxylic acid derivatives, the substituent and reaction constants are designated σ’ and ρ’.

La gráfica de la ecuación de Hammett se suele considerar lineal, con una pendiente positiva o negativa que se correlaciona con el valor de rho. Sin embargo, surge una no linealidad en la gráfica de Hammett cuando un sustituyente afecta la velocidad de reacción o cambia la etapa determinante de la velocidad o el mecanismo de reacción. Debido al primer caso, se han introducido nuevas constantes sigma para compensar la desviación de la linealidad que se observa como resultado del efecto del sustituyente. σ+ tiene en cuenta la acumulación de carga positiva que ocurre en el estado de transición de la reacción. Por lo tanto, un grupo donador de electrones (GDE) acelerará la velocidad de la reacción por estabilización por resonancia y dará como resultado la siguiente gráfica sigma con un valor de rho negativo. ^{[ 15 ]}

Se designa σ− cuando se produce una acumulación de carga negativa en el estado de transición, y la velocidad de reacción se acelera por la acción de grupos electroatractores (EWG). El EWG extrae densidad electrónica por resonancia y estabiliza eficazmente la carga negativa generada. El gráfico correspondiente mostrará un valor de rho positivo.

En el caso de una sustitución acílica nucleofílica, el efecto del sustituyente X del grupo no saliente puede, de hecho, acelerar la velocidad de la reacción de adición nucleofílica cuando X es un grupo atractor de electrones (EWG). Esto se atribuye a la contribución de resonancia del EWG a la retirada de densidad electrónica, aumentando así la susceptibilidad al ataque nucleofílico sobre el carbono carbonílico. Se produce un cambio en la velocidad cuando X es un grupo donador de electrones (EDG), como se evidencia al comparar las velocidades entre X = Me y X = OMe, y se observa no linealidad en el gráfico de Hammett. ^{[ 16 ]}

El efecto del sustituyente puede cambiar la etapa determinante de la velocidad (rds) en el mecanismo de la reacción. Un determinado efecto electrónico puede acelerar una etapa específica de modo que deje de ser la rds. ^{[ 17 ]}

Un cambio en el mecanismo de una reacción también produce no linealidad en el diagrama de Hammett. Típicamente, el modelo utilizado para medir los cambios en la velocidad en este caso es el de la reacción SN2. ^{[ 18 ]} Sin embargo, se ha observado que en algunos casos de una reacción SN2 un grupo atractor de electrones (EWG) no acelera la reacción como se esperaría ^{[ 19 ]} y que la velocidad varía con el sustituyente. De hecho, el signo de la carga y el grado en que se desarrolla se verán afectados por el sustituyente en el caso del sistema bencílico. ^{[ 18 ]}

Por ejemplo, el sustituyente puede determinar que el mecanismo sea una reacción de tipo SN1 en lugar de una reacción de tipo SN2 , en cuyo caso el gráfico de Hammett resultante indicará una aceleración de la velocidad debido a un EDG, lo que permitirá dilucidar el mecanismo de la reacción.

Otra desviación de la ecuación de Hammett regular se explica por la carga del nucleófilo. ^{[ 18 ]} A pesar de la no linealidad en las reacciones SN2 bencílicas, los grupos atractores de electrones pueden acelerar o retardar la reacción. Si el nucleófilo tiene carga negativa (por ejemplo, cianuro), el grupo atractor de electrones aumentará la velocidad debido a la estabilización de la carga adicional que se coloca en el carbono en el estado de transición. Por otro lado, si el nucleófilo no tiene carga (por ejemplo, trifenilfosfina), el grupo atractor de electrones ralentizará la reacción al disminuir la densidad electrónica en el orbital anti-enlazante del grupo saliente en el estado de transición.

Actualmente existen otras ecuaciones que perfeccionan la ecuación original de Hammett: la ecuación de Swain-Lupton , ^{[ 20 ]} la ecuación de Taft , la ecuación de Grunwald-Winstein y la ecuación de Yukawa-Tsuno . También se ha desarrollado una ecuación que aborda la estereoquímica en sistemas alifáticos. ^{[ 21 ]}

Los desplazamientos de la energía de enlace de los electrones centrales (CEBE) se correlacionan linealmente con las constantes de sustituyentes de Hammett ( σ ) en los derivados de benceno sustituidos . ^{[ 22 ]}

Consideremos el benceno para-disustituido pFC ₆ H ₄ -Z, donde Z es un sustituyente como NH ₂ , NO ₂ , etc. El átomo de flúor es para con respecto al sustituyente Z en el anillo de benceno. La imagen de la derecha muestra cuatro átomos de carbono del anillo distinguidos, C1( ipso ), C2( orto ), C3( meta ), C4( para ) en la molécula de pFC ₆ H ₄ -Z. El carbono con Z se define como C1(ipso) y el carbono fluorado como C4(para). Esta definición se sigue incluso para Z = H. El lado izquierdo de ( 1 ) se llama desplazamiento CEBE o ΔCEBE, y se define como la diferencia entre el CEBE del átomo de carbono fluorado en pFC ₆ H ₄ -Z y el del carbono fluorado en la molécula de referencia FC ₆ H ₅ .

El lado derecho de la ecuación 1 es un producto de un parámetro κ y una constante de sustituyente de Hammett en la posición para, σp . El parámetro κ se define mediante la ecuación 3 :

donde ρ y ρ ^* son las constantes de reacción de Hammett para la reacción de la molécula neutra y la molécula ionizada del núcleo, respectivamente. Los ΔCEBE de los carbonos del anillo en pFC6H4 _{- Z} se calcularon con la teoría del funcional de la densidad para ver cómo se correlacionan con las constantes σ de Hammett. Se obtuvieron gráficos lineales cuando los desplazamientos CEBE calculados en los carbonos orto, meta y para se graficaron frente a _las constantes σo , σm _y σp de Hammett _, respectivamente.

• Valor κ calculado ≈ 1.

De ahí la concordancia aproximada en valor numérico y en signo entre los desplazamientos CEBE y su correspondiente constante σ de Hammett . ^{[ 23 ]}

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  Gráfico del desplazamiento CEBE calculado (eV) frente a sigma-para
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  Tabla de desplazamientos CEBE (eV) y sigma-para
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  Gráfico del desplazamiento CEBE calculado (eV) frente a sigma-meta
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  Tabla de desplazamientos CEBE (eV) y sigma-meta
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  Gráfico del desplazamiento CEBE calculado (eV) frente a sigma-o
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  Tabla de desplazamientos CEBE (eV) y sigma-orto

Se ha propuesto una interpretación computacional de la ecuación de Hammett en términos de fuerzas inducidas por sustituyentes que actúan sobre los núcleos del sustrato reactivo. Este enfoque interpreta la relación de Hammett relacionando los efectos de los sustituyentes con el trabajo mecánico realizado por las fuerzas ejercidas por el sustituyente a lo largo de una trayectoria de reacción . En este marco, un sustituyente modifica la superficie de energía potencial del sustrato al ejercer fuerzas sobre sus núcleos. Estas fuerzas inducidas por el sustituyente pueden estimarse computacionalmente reemplazando el sustituyente por hidrógeno en una geometría de sustrato fija y calculando las fuerzas nucleares resultantes. Su componente electrónico puede relacionarse con el cambio en la densidad electrónica inducido por el sustituyente a través del teorema de Hellmann-Feynman .

Si el sustituyente no está directamente involucrado en la coordenada de reacción, el cambio en la energía de activación o energía de reacción puede expresarse como el trabajo realizado por la fuerza promedio inducida por el sustituyente a lo largo de la trayectoria de reacción:

${\displaystyle W_{R}=-\langle \mathbf {F} _{R}(\mathbf {q} )\rangle \cdot \Delta \mathbf {q} _{\rm {rx}}}$

dónde${\displaystyle \langle \mathbf {F} _ {R}(\mathbf {q} )\rangle }$es la fuerza promedio inducida por el sustituyente y${\displaystyle \Delta \mathbf {q} _ {\rm {rx}}}$es el desplazamiento de la trayectoria de reacción. Al comparar esta expresión fuerza-trabajo con la ecuación de Hammett, el término energético asociado al efecto del sustituyente se puede escribir como:

${\displaystyle 2.303RT\log \left({\frac {k_{R}}{k_{H}}}\right)=\langle \mathbf {F} _{R}(\mathbf {q} )\rangle \cdot \Delta \mathbf {q} _{\rm {rx}}=2.303RT\,\sigma \rho }$

dónde${\displaystyle R}$es la constante de los gases ,${\displaystyle T}$es la temperatura absoluta y${\displaystyle k_{R}}$y${\displaystyle k_{H}}$son las constantes de velocidad para las reacciones sustituidas y no sustituidas, respectivamente. Esta expresión relaciona el producto de Hammett${\displaystyle \sigma \rho }$al producto escalar entre una fuerza dependiente del sustituyente y un desplazamiento dependiente de la reacción. En esta interpretación, la constante del sustituyente${\displaystyle \sigma }$puede interpretarse como una fuerza efectiva relativa característica del sustituyente, mientras que la constante de reacción${\displaystyle \rho }$puede interpretarse como una longitud relativa efectiva de la trayectoria de reacción. El enfoque se ilustró para la hidrólisis alcalina de benzoatos de etilo sustituidos , para los cuales las fuerzas inducidas por los sustituyentes proyectadas a lo largo de la trayectoria desde el reactivo hasta el estado de transición reprodujeron los cambios en la energía de activación de la teoría del funcional de la densidad . ^{[ 24 ]}

• Principio de Bell-Evans-Polanyi
• Plan de Craig
• Relación de energía libre
• pKa​_​
• Relación cuantitativa estructura-actividad