Ledipasvir/sofosbuvir

Ledipasvir/sofosbuvir , que se comercializa bajo el nombre comercial Harvoni , entre otros , es un medicamento que se utiliza para tratar la hepatitis C. ^[8] Es una combinación de dosis fija de ledipasvir y sofosbuvir . ^[8] Las tasas de curación son del 94% al 99% en personas infectadas con el virus de la hepatitis C (VHC) de genotipo 1. ^[9] Algunas pruebas también respaldan su uso en el genotipo 3 y 4 del VHC . ^[9] Se toma diariamente por vía oral durante 8 a 24 semanas. ^[8]

En general, se tolera bien. ^[10] Los efectos secundarios comunes incluyen dolores musculares, dolor de cabeza, náuseas, sarpullido y tos. ^[8] No está claro si su uso durante el embarazo es seguro para el bebé. ^[8] El ledipasvir actúa disminuyendo la actividad de la NS5A y el sofosbuvir actúa disminuyendo la actividad de la polimerasa NS5B . ^[8]

Ledipasvir/sofosbuvir fue aprobado para uso médico en los Estados Unidos, la Unión Europea y Canadá en 2014. ^{[8] [11] [7] [12] [13]} Está en la Lista de Medicamentos Esenciales de la Organización Mundial de la Salud . ^[14]

Las tasas de curación son del 94% al 99% en personas infectadas con el genotipo 1 (46% de los casos de VHC). ^[15] También se ha evaluado para el tratamiento de la infección con otros genotipos de hepatitis C y ha mostrado resultados prometedores en los genotipos 3 y 4 (que representan el 30% y menos del 22% de los casos de VHC respectivamente). ^{[9] [6] [16] [15]}

Se necesitan múltiples mutaciones de los replicones del VHC para causar un efecto significativo en la resistencia debido a múltiples mecanismos de acción. ^[17] En general, el genotipo 1a del VHC es menos resistente a la mutación que el genotipo 1b. ^[18]

Para el genotipo 1b, una sola sustitución de aminoácidos (por ejemplo, L31V) en el replicón tuvo un aumento de menos de 100 veces en la resistencia al ledipasvir en Harvoni, mientras que una sustitución de dos aminoácidos tuvo un aumento de más de 1000 veces en la resistencia. ^{[18] [19]} El genotipo 1a tuvo un aumento similar pero más sustancial en la resistencia con cada aumento respectivo en la sustitución de aminoácidos con sustituciones asociadas a la resistencia en K24R, M28T/V, Q30R/H/K/L, L31M y/o Y93H/N. ^[6]

Los polimorfismos NS5A también tienen un efecto sobre la resistencia viral con las sustituciones de aminoácidos asociadas a la resistencia más comunes detectadas en Q30R, Y93H o N, y L31M en pacientes con una respuesta virológica rápida (RVR). ^[6] Los polimorfismos específicos asociados a la resistencia NS5A basales observados en ensayos clínicos fueron M28T/V, Q30H, Q30R, L31M, H58P, Y93H e Y93N en el genotipo 1a y L28M, A92T e Y93H en el genotipo 1b. ^[6] Los pacientes con múltiples polimorfismos NS5A basales tienden a tener tasas de recaída más altas cuando usan ledipasvir/sofosbuvir. ^[6] La diferencia en las tasas de recaída entre los grupos de tratamiento naive y experiencia de tratamiento con polimorfismos NS5A basales varía de 1% después de un régimen de 12 semanas y 0% después de un régimen de 24 semanas respectivamente. ^{[18] [6]}

Una única sustitución del aminoácido S282T contribuye a la resistencia viral y disminuye la actividad del sofosbuvir en ledipasvir/sofosbuvir aproximadamente de 2 a 18 veces. ^{[18] [20]}

No se observó resistencia cruzada en la combinación de ledipasvir y sofosbuvir en los ensayos clínicos de fase 1, 2 y 3 de ION, ya que ledipasvir fue completamente activo contra las sustituciones asociadas a la resistencia a sofosbuvir y viceversa. ^{[6] [21]}

Más del 10% de las personas que toman ledipasvir/sofosbuvir tienen dolores de cabeza o fatiga; entre el 1% y el 10% de las personas que lo toman sufren erupciones cutáneas, náuseas, diarrea e insomnio. ^{[6] [5]}

Las reacciones más graves están relacionadas con reacciones alérgicas a los medicamentos y problemas cardiovasculares. Los efectos secundarios de Harvoni se consideran relativamente leves en comparación con los tratamientos más antiguos basados ​​en interferón. ^{[ cita requerida ]}

Ledipasvir/sofosbuvir podría provocar la reactivación de la hepatitis B en personas coinfectadas con los virus de las hepatitis B y C. La Agencia Europea de Medicamentos recomendó realizar pruebas de detección de la hepatitis B a todas las personas antes de iniciar el tratamiento con ledipasvir/sofosbuvir para la hepatitis C, con el fin de minimizar el riesgo de reactivación de la hepatitis B. ^[22]

El ledipasvir/sofosbuvir es un sustrato de los transportadores de fármacos P-glicoproteína (P-gp) y proteína de resistencia al cáncer de mama (BCRP). ^[18] La absorción intestinal de estos sustratos transportadores de fármacos puede verse disminuida por inductores como la rifampicina y la hierba de San Juan . ^[23]

También se recomienda a los pacientes que se mantengan alejados de los antagonistas de los receptores _H2 ( ARH2) y de los inhibidores de la bomba de protones (IBP) porque disminuyen la concentración de ledipasvir (su solubilidad depende del pH y es mayor en condiciones ácidas). Por lo tanto, se recomienda tomar un IBP al menos dos horas después de ledipasvir/sofosbuvir con una dosis menor o igual a 20 mg diarios y ARH2 con una dosis menor o igual a 40 mg dos veces al día. ^{[18] [24]}

También se debe evitar el uso de ledipasvir/sofosbuvir cuando se toma amiodarona u otros medicamentos que reducen la frecuencia cardíaca; existe un riesgo grave de que el corazón se ralentice o se detenga cuando se usa ledipasvir/sofosbuvir con dichos medicamentos. ^{[6] [5]}

El mecanismo más comúnmente asociado con ledipasvir/sofosbuvir es la hiperfosforilación de NS5A , una polimerasa viral importante para el ensamblaje viral adecuado e interfiere con el metabolismo hepático adecuado. ^[25] Ledipasvir/sofosbuvir inhibe el ensamblaje viral adecuado al reposicionar la localización subcelular de NS5A. ^[18]

La NS5B , una polimerasa viral que puede iniciar la síntesis de ARN de novo , también es inhibida alostéricamente por ledipasvir/sofosbuvir. ^[26]

Los inhibidores de NS5A y NS5B en combinación tienen un efecto sinérgico. ^[27]

El sofosbuvir se absorbe rápidamente en el plasma con una concentración máxima (Cmax) a las 0,8 a 1 hora después de la dosis administrada y sufre un metabolismo extrahepático con un 61 a 65% unido a las proteínas plasmáticas humanas . ^{[28] [18]} Luego se convierte predominantemente en el metabolito circulante libre de fosfato inactivo GS-331007 (eliminado en un 76% a través de la filtración pasiva renal) que tiene una concentración plasmática máxima media a las 3,5 a 4 horas después de la ingestión del medicamento. ^[6] El sofosbuvir no parece verse afectado por diferentes niveles de macronutrientes en comparación con los estados de ayuno . ^[29]

El ledipasvir tiene una concentración máxima entre 4 y 4,5 horas después de la ingestión y no se ve afectado por los macronutrientes. ^{[18] [6] Se} une a las proteínas en más del 98% y se elimina predominantemente por vía fecal, con un metabolismo mínimo en el hígado. ^[6]

La vida media terminal media después de una dosis de ledipasvir/sofosbuvir para 90 mg de [14C]-Ledipasvir es de 47 horas; para 400 mg de [14C]-Sofosbuvir es de 0,5 horas (después de la distribución inicial del medicamento en el tejido corporal) y 27 horas (la excreción final del medicamento). ^{[6] [30]}

Nota: La concentración máxima es 32% mayor en individuos sanos que en aquellos infectados con hepatitis C. ^[6]

Nota: La concentración máxima es 24% mayor en individuos sanos que en aquellos infectados con hepatitis C. ^[6]

Se ha desarrollado un método analítico basado en LC tándem MS para la extracción y determinación simultánea de ledipasvir/sofosbuvir en plasma humano utilizando el antiviral daclatasvir como estándar interno. Las recuperaciones de extracción promedio para sofosbuvir y ledipasvir fueron 91,61% y 88,93% respectivamente. ^[31]

Un fabricante es Gilead Sciences . ^[8]

• "Mezcla de ledipasvir con sofosbuvir". Portal de información sobre medicamentos . Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.