Hemoglobina Hopkins-2

La hemoglobina Hopkins-2 (Hb Hop-2) es una mutación de la proteína hemoglobina , responsable del transporte de oxígeno a través de la sangre desde los pulmones hasta la musculatura del cuerpo en los vertebrados. La mutación específica en la hemoglobina Hopkins-2 da como resultado dos cadenas α anormales (la hemoglobina humana consta de 2 polipéptidos α y 2 β, generalmente denominados cadenas α). ^{[ 1 ]} La mutación es el resultado de la sustitución de la histidina 112 por ácido aspártico en la secuencia polipeptídica de la proteína. ^{[ 1 ]} Además, dentro de una de las cadenas α mutadas, hay sustituciones en las posiciones 114 y 118, dos puntos de la cadena de aminoácidos. ^{[ 2 ]} Esta mutación puede causar anemia falciforme . ^{[ 3 ]}

Tras el descubrimiento inicial de la hemoglobina, dos investigadores que trabajaban en el Hospital Johns Hopkins a mediados del siglo XX, Ernest W. Smith y JV Torbert, descubrieron la mutación Hopkins-2 de la hemoglobina. ^{[ 4 ]} El trabajo de Harvey A. Itano y Elizabeth A. Robinson en 1960 confirmó el hallazgo de Smith y Torbert y enfatizó la importancia de los loci alfa en la mutación. ^{[ 5 ]} Más adelante en el siglo XX, Samuel Charache , otro científico y médico afiliado a Hopkins, estudió los impactos fisiológicos de la variante en la salud. ^{[ 6 ]} Sus hallazgos sugieren que la variante no tiene ningún efecto clínico. ^{[ 7 ]}

A mediados del siglo XX, muchos factores impulsaron la investigación de la hemoglobina en Baltimore, Maryland , y finalmente condujeron al descubrimiento de la hemoglobina Hopkins-2. Primero, el desarrollo de nuevas tecnologías, incluyendo la cristalografía de rayos X y la química de proteínas, que podían utilizarse en estudios de biología molecular catalizó la investigación. ^{[ 8 ]} Además, la gran presencia de talasemia (Hb H), un trastorno en el que el gen alfa es disfuncional, en el sudeste asiático y el sur de China preocupó aún más a los investigadores, ya que, si no se trataba, la mutación podía provocar deformidades óseas, inflamación del bazo , retraso en el crecimiento o disfunción cardíaca . ^{[ 9 ] [ 10 ]} Adicionalmente, el descubrimiento de la estructura terciaria básica de la hemoglobina por Max Perutz , un investigador de Cambridge, en 1962 catalizó la investigación en hematología. ^{[ 11 ]} La investigación de Vernon Ingram sobre la anemia falciforme en 1956 reveló que las variantes, o mutaciones, en el ARN de la hemoglobina daban como resultado la enfermedad de células falciformes . ^{[ 8 ] [ 3 ]}

Ernest W. Smith y JV Norbert examinaron el descubrimiento de Ingram y, en 1958, descubrieron la mutación de la hemoglobina Hopkins-2. Smith y Norbert, investigadores del Departamento de Investigación en Hematología de Lockard Conley en la Universidad Johns Hopkins, demostraron que la recombinación de genes no alélicos daba lugar a dos variantes del gen que produce la hemoglobina. Las variantes del gen de la hemoglobina "normal" provocan mutaciones en las hemoglobinas producidas. ^{[ 4 ]} En otras palabras, los investigadores descubrieron dos versiones de la hemoglobina : las variantes [Hb-Hop2] y S. ^{[ 8 ]}

Los hallazgos de Smith y Torbert fueron confirmados y ampliados por Harvey A. Itano y Elizabeth A. Robinson en 1960. En su artículo « Control genético de las cadenas α y β de la hemoglobina» , Itano y Robinson explicaron que tanto los loci α como β participan en la regulación de la hemoglobina. La recombinación de los loci α en el gen que codifica la hemoglobina produce una mutación en la proteína hemoglobina. Los investigadores se refieren a esta proteína mutada como una variante Hopkins-2 de la hemoglobina. ^{[ 5 ]}

Médicos de Johns Hopkins llevaron a cabo investigaciones adicionales sobre la mutación genética Hopkins-2, manteniéndose comprometidos con la investigación en el campo de la hematología a pesar del cambio general de enfoque en la comunidad médica, que se alejó de esta especialidad. El destacado investigador de Hopkins, Samuel Charache, fue uno de los muchos científicos de Hopkins que investigaron la sangre y sus componentes a finales del siglo XX. ^{[ 8 ]} En concreto, Charache es conocido por su trabajo con George Dover, otro investigador de Hopkins; juntos descubrieron una opción de tratamiento para la anemia falciforme . Sin embargo, Charache también participó en la investigación de la hemoglobina Hopkins-2. En su artículo de Nature , titulado « Estudios clínicos y propiedades fisiológicas de la hemoglobina Hopkins-2», Charache anunció sus descubrimientos sobre esta variante de hemoglobina. Charache se centró en las implicaciones físicas de la variante, más que en la genética en sí. En definitiva, Charache afirma en su artículo que la variante no es prominente fenotípicamente y que su efecto en la salud humana es imperceptible o nulo.

Los estudios hematológicos fueron prominentes en el Hospital Johns Hopkins antes del descubrimiento de la variante de hemoglobina Hopkins-2. Después de observar las células bajo un microscopio , Sir William Osler relacionó el concepto de plaquetas disfuncionales con el desarrollo de endocarditis ulcerativa y trombosis . Las observaciones iniciales de Osler sobre las plaquetas impulsaron el estudio de la sangre y la hematología en Hopkins y en otros entornos de investigación. ^{[ 12 ]} Las plaquetas fueron descubiertas independientemente por Max Schultze en 1865 ^{[ 13 ]} y G. Bizzozero en 1882. ^{[ 14 ]}

A partir de 1920, los médicos del Hospital Johns Hopkins llevaron a cabo investigaciones sobre la anemia falciforme . Si bien sus conclusiones sobre la enfermedad están desactualizadas, los doctores Taliaferro y Huck descubrieron una forma latente de anemia falciforme. Su estudio sobre la anemia falciforme fue el primero de muchos que se realizaron en Hopkins. En 1940, Irving Sherman, estudiante de medicina en Johns Hopkins, identificó correctamente la desoxigenación de la hemoglobina en pacientes con anemia falciforme tras observar patrones de refracción característicos de la desoxigenación al pasar la luz a través de la proteína. ^{[ 15 ]} La desoxigenación de la hemoglobina en pacientes con anemia falciforme tiene graves consecuencias para quienes portan la mutación. Las proteínas de la hemoglobina, presentes en las personas con anemia falciforme, no pueden transportar oxígeno a los órganos y otros tejidos del cuerpo humano. Esto provoca crisis de dolor y la enfermedad resulta en una esperanza de vida reducida a 40-60 años. ^{[ 16 ]}

Ernest W. Smith y Torbert fueron fundamentales en el descubrimiento de la hemoglobina Hopkins-2, además de muchas otras mutaciones y afecciones hematológicas. ^{[ 4 ]} Los dos científicos trabajaron juntos en Hopkins para identificar la mutación N-Baltimore de la hemoglobina en 1958. ^{[ 17 ]} También conocida como mutación Hopkins-I, Jenkins, N-Memphis o Kenwood, la mutación N-Baltimore es una mutación puntual en la que un codón de glicina se reemplaza por un codón de adenosina . La mutación N-Baltimore está asociada con las mutaciones C y S de la hemoglobina. ^{[ 18 ]}

Smith llevó a cabo una extensa investigación en colaboración con Locklard Conley, uno de sus jefes en el momento del descubrimiento de la variante de hemoglobina-2 de Hopkins. Lockard Conley, conocido comúnmente como "Lock", se graduó en Johns Hopkins y se formó como médico en Columbia . En 1947, Conley se convirtió en el primer director del Departamento de Hematología de Hopkins y permaneció en el cargo durante 33 años. Allí, estudió enfermedades relacionadas con la sangre, como la coagulación sanguínea y la anemia falciforme , e inventó maquinaria para analizar especies moleculares. ^{[ 19 ]} En concreto, él y Smith crearon un dispositivo que permitía la separación de variantes de hemoglobina de las moléculas de hemoglobina estándar. Por lo tanto, el impacto de Conley en la hematología no se limitó al descubrimiento científico, sino que también implicó un avance tecnológico que permitió la expansión del campo hematológico. ^{[ 20 ]} Conley siguió siendo médico y profesor en el Hospital Johns Hopkins hasta su fallecimiento en 2010. ^{[ 19 ]}

Aunque se realizó una cantidad significativa de investigación hematológica durante las décadas de 1950 y 1960, los científicos cuestionaron si se podría realizar más investigación sin el desarrollo de tecnología más avanzada. En última instancia, esta duda provocó que menos científicos se dedicaran a la investigación en hematología a mediados del siglo XX. ^{[ 8 ]} A pesar de la escasez de investigadores, se realizaron nuevos descubrimientos en torno a la genética y la hemoglobina. Sin embargo, la investigación continuó en importantes laboratorios médicos, como Hopkins. ^{[ 21 ]}

A mediados y finales del siglo XX, los doctores George J. Dover y Samuel Charache estudiaron la patología de la anemia falciforme en el Hospital Johns Hopkins. ^{[ 7 ]} Juntos, implementaron el tratamiento de la enfermedad mediante el uso de un fármaco oncológico, la hidroxiurea ; este fármaco logró aliviar algunos de los episodios dolorosos asociados con la anemia falciforme , además de los síntomas pulmonares asociados con la enfermedad. Dover, hematólogo pediátrico y experto en hemoglobina fetal , inició el uso de esta proteína como una forma de tratar la anemia falciforme en adultos.

La variante Hopkins-2 de la hemoglobina tiene afinidad por el oxígeno dentro del cuerpo, lo que significa que hay un aumento en la distribución de oxígeno en el cuerpo debido a que Ho-2 transporta una mayor cantidad de oxígeno. ^{[ 22 ]} No hay efecto sobre los glóbulos rojos con Ho-2 en comparación con la hemoglobina S , que cambia la forma de la célula a falciforme. La variante Hopkins-2 de la hemoglobina no está involucrada en la formación de células falciformes . Hay una falta de expresión fenotípica de Ho-2 en términos de células falciformes, por lo que una persona con células falciformes y hemoglobina Hopkins-2 sería asintomática.

La variante Hopkins 2 de la hemoglobina es el resultado de una mutación. Específicamente, la proteína mutada está compuesta por dos cadenas alfa. La mutación de la variante Hopkins-2 de la hemoglobina se encuentra en la superficie de la molécula. Dentro de la variante Ho-2, el ácido aspártico reemplaza a la histidina en la posición 112 de la cadena alfa. ^{[ 2 ]} El Dr. Max Perutz examinó el ácido aspártico en alfa 112 y afirmó que el grupo carboxilo del aminoácido forma un enlace de hidrógeno con el hidroxilo fenólico, lo que a su vez estabiliza la estructura de la molécula y aumenta la afinidad por el oxígeno. La hemoglobina Ho-2 tiene altos niveles de oxígeno, lo que compensa la falta de oxígeno en los glóbulos rojos. La Ho-2 es similar a la hemoglobina A , que es la hemoglobina normal y también contiene dos cadenas α. Esto proporciona una explicación de cómo la variante Hopkins-2 de la hemoglobina está relacionada con los síntomas de la anemia falciforme .

Hopkins-2 también puede interactuar específicamente con la hemoglobina S. La hemoglobina S es la variante de hemoglobina anormal más común. La hemoglobina S es la variante que causa la anemia falciforme , un trastorno en el que los glóbulos rojos se descomponen y adquieren una forma anormal. La hemoglobina S tiene dos cadenas beta, mientras que la hemoglobina Hopkins-2 tiene dos cadenas alfa. Hopkins-2 constituye el 22 % de los hemolizados en heterocigotos simples; por lo tanto, existe la versión normal del gen en estos pacientes. Los hemolizados son los productos de la destrucción de los glóbulos rojos. Ho-2 también comprende el 11 % de los hemolizados en heterocigotos dobles, que son aquellos en los que el gen contiene tanto Hopkins-2 como hemoglobina S. ^{[ 23 ]}

Actualmente existen múltiples explicaciones posibles sobre cómo funciona la variante de hemoglobina Hopkins-2. Una explicación que los científicos han propuesto es que Ho-2 se crea debido a una mutación puntual que causa la sustitución de histidina por ácido aspártico. ^{[ 23 ]} La otra explicación es que hay un entrecruzamiento desigual entre dos genes α que explica el reemplazo de histidina por ácido aspártico. ^{[ 23 ]} Esto luego provocó una deleción dentro del cromosoma que contiene Ho-2. Esta deleción elimina la región donde se encuentra el extremo N en la cadena α mayor y donde se encuentra el extremo C en la cadena α menor. ^{[ 23 ]} La deleción del extremo N inactiva las enzimas y detiene su capacidad de cortar cadenas en ciertas áreas, lo que inevitablemente daña la cadena.

Samuel Charache y otros investigadores realizaron estudios de caso en algunos pacientes portadores de la mutación genética de la hemoglobina Hopkins-2. Tras completar los estudios, concluyeron que muchos portadores de la mutación eran asintomáticos de anemia falciforme y, en general, gozaban de buena salud. Los problemas médicos que presentaban no guardaban relación con la anemia falciforme. Estos estudios se llevaron a cabo en la década de 1970. ^{[ 8 ]}