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Malabsorción hereditaria de folato

La malabsorción hereditaria de folato ( HFM , por sus siglas en inglés) es un trastorno autosómico recesivo poco frecuente causado por mutaciones con pérdida de función en el ge...

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La malabsorción hereditaria de folato ( HFM , por sus siglas en inglés) es un trastorno autosómico recesivo poco frecuente causado por mutaciones con pérdida de función en el gen del transportador de folato acoplado a protones (PCFT, por sus siglas en inglés), lo que resulta en una deficiencia sistémica de folato y una alteración en el suministro de folato al cerebro .

Signos y síntomas

Los lactantes afectados presentan a los pocos meses de nacer retraso en el crecimiento y deficiencia grave de folato que se manifiesta como anemia macrocítica y retrasos en el desarrollo . Puede haber (i) pancitopenia , (ii) diarrea y/o mucositis y/o (iii) inmunodeficiencia debido a disfunción de células T e hipoinmunoglobulinemia que resulta en neumonía generalmente debida a Pneumocystis jirovecii . [ 1 ] Recientemente, se describieron varios lactantes con el síndrome de inmunodeficiencia. [ 2 ] [ 3 ] [ 4 ] Sin tratamiento, o con un tratamiento inadecuado, hay signos sistémicos y neurológicos progresivos con un espectro de manifestaciones que incluyen convulsiones que a menudo son intratables. Las mujeres con HFM son fértiles y, si el folato es suficiente durante el embarazo, tienen descendencia normal. Los sujetos que portan un alelo PCFT mutado son normales. Las características genómicas y clínicas de HFM se revisaron recientemente. [ 1 ] [ 4 ] [ 5 ]

Fisiopatología

Estudios clínicos extensos establecieron que la HFM se debe a (i) absorción intestinal deficiente de folatos y (ii) transporte deficiente de folatos a través de la barrera hemato-plexo coroideo- líquido cefalorraquídeo (LCR). [ 1 ] [ 6 ] [ 7 ] [ 8 ] Por lo tanto, los pacientes con HFM tienen niveles de folato en sangre muy bajos o indetectables. Cuando se administra una dosis moderada de folato por vía oral, hay absorción intestinal deficiente de folato sin otros signos de malabsorción .

Patogénesis molecular

La base molecular de la HFM se estableció en 2006 con la identificación del transportador de folato acoplado a protones (PCFT) como el mecanismo de absorción intestinal de folatos y la detección de mutaciones con pérdida de función en este transportador en sujetos con diagnóstico clínico de HFM. [ 9 ] [ 10 ] Por lo tanto, más allá de las características clínicas típicas, ahora se dispone de genotipado para establecer el diagnóstico de HFM.

PCFT

PCFT se localiza en el cromosoma 17q11.2 y consta de 459 aminoácidos , con cinco exones y un peso molecular de aproximadamente 50 kDa. [ 9 ] Se ha establecido la estructura secundaria, que consta de doce dominios transmembrana con los extremos N y C dirigidos hacia el citoplasma . [ 11 ] [ 12 ] Las propiedades de este transportador y sus funciones fisiológicas y farmacológicas se revisaron recientemente. [ 13 ] [ 14 ] Se han descrito elementos de la regulación de PCFT, que incluyen el promotor mínimo, [ 15 ] [ 16 ] Vitamina D [ 17 ] y elementos de respuesta NRF1 [ 18 ] . PCFT opera de manera más eficiente cuando existe un fuerte gradiente de pH transmembrana. En estas condiciones, el transporte de una molécula de folato a través de la membrana celular se acompaña de un número suficiente de protones para generar una carga positiva y una corriente mediada por el complejo transportador ternario. [ 9 ] [ 19 ] Es el gradiente de pH presente a través de la membrana del borde en cepillo apical del yeyuno proximal, [ 20 ] donde PCFT se expresa en gran medida, el que impulsa la absorción intestinal de folato. [ 20 ] [ 21 ] PCFT se expresa en menor medida en otras partes del intestino delgado y grueso, junto con la membrana canalicular del sinusoide hepático y en la membrana del borde en cepillo apical del túbulo proximal del riñón. Sin embargo, su función en estos últimos sitios no está clara. [ 22 ] Como se indicó anteriormente, PCFT también se expresa en la membrana basolateral de las células ependimarias del plexo coroideo, donde presumiblemente desempeña un papel en el transporte de folatos al LCR. [ 22 ]

Diagnóstico

El nivel de folato en el LCR suele ser indetectable en el momento del diagnóstico. Incluso cuando el nivel de folato en sangre se corrige o está muy por encima de lo normal, el nivel de folato en el LCR permanece bajo, lo que concuerda con un transporte deficiente a través del plexo coroideo. El nivel normal de folato en el LCR en niños mayores de tres años se encuentra en el rango de 75 a 150 nM. [ 23 ] [ 24 ] En sujetos con HFM, rara vez es posible normalizar el nivel de folato en el LCR, incluso con dosis sustanciales de folato parenteral. [ 25 ]

Diagnóstico diferencial

La HFM debe distinguirse de la deficiencia cerebral de folato (CFD), un síndrome en el que hay una absorción intestinal normal de folato, sin deficiencia sistémica de folato, pero una disminución en los niveles de folato en el LCR. Esto puede acompañar a una variedad de trastornos. [ 26 ] Una forma de CFD se debe a la pérdida de mutaciones en el receptor de folato-α (FRα), que transporta folatos a través de un proceso endocítico. [ 27 ] [ 28 ] [ 29 ] Mientras que PCFT se expresa principalmente en la membrana basolateral del plexo coroideo, FRα se expresa principalmente en la membrana apical del borde en cepillo. [ 30 ] A diferencia de los sujetos con HFM, los pacientes con CFD presentan signos neurológicos unos años después del nacimiento. La base del retraso en la aparición de manifestaciones clínicas debido a la pérdida de la función de FRα no está clara; los niveles normales de folato en sangre pueden ser protectores, aunque por un tiempo limitado.

Tratamiento

Debido a que la HFM es un trastorno raro, no hay estudios que definan su tratamiento óptimo. La corrección de la deficiencia sistémica de folato, con la normalización de los niveles de folato en sangre, se logra fácilmente con altas dosis de folatos orales o dosis mucho menores de folato parenteral. [ 1 ] [ 6 ] [ 7 ] [ 8 ] Esto corregirá rápidamente la anemia , la inmunodeficiencia y los signos gastrointestinales. El desafío es lograr un tratamiento adecuado del componente neurológico de la HFM. Es esencial que la dosis de folato sea suficientemente alta para lograr niveles de folato en LCR lo más cercanos posible al rango normal para la edad del niño. [ 23 ] [ 24 ] Esto requiere un control estricto del nivel de folato en LCR. [ 25 ] El folato fisiológico es el 5-metiltetrahidrofolato, pero la formulación oral disponible es insuficiente para el tratamiento de este trastorno y no se dispone de una forma parenteral. El folato óptimo en este momento es el 5-formiltetrahidrofolato que, después de la administración, se convierte en 5-metiltetrahidrofolato. La mezcla racémica de 5-formiltetrahidrofolato (leucovorina) está generalmente disponible; también se puede obtener el isómero S activo, levoleucovorina . La administración parenteral es el tratamiento óptimo si es posible. El ácido fólico no debe utilizarse para el tratamiento de la HFM. El ácido fólico no es un folato fisiológico. Se une fuertemente a la endocitosis mediada por FRα y puede impedirla, la cual desempeña un papel importante en el transporte de folatos a través del plexo coroideo hacia el LCR (véase más arriba). [ 30 ] [ 22 ] Para una consideración más detallada del tratamiento, véase GeneReviews . [ 5 ]

Epidemiología

Hasta junio de 2014 (última actualización sobre HFM [ 5 ] en GeneReviews ) se habían reportado un total de 32 familias con diagnóstico clínico de HFM, de las cuales 24 tenían confirmación genotípica. Desde entonces, se han reportado otros dos casos confirmados [ 3 ] [ 4 ] y se reportó un caso adicional basado únicamente en un diagnóstico clínico. [ 31 ] La mayoría de los casos surgen de padres consanguíneos con mutaciones homocigotas . Hay tres casos de HFM de padres no consanguíneos en los que había mutaciones heterocigotas . Los casos de HFM son mundiales con mutaciones mayoritariamente privadas. Sin embargo, se han reportado varias familias de ascendencia puertorriqueña con una variante patogénica común en un sitio receptor de empalme que resulta en la deleción del exón 3 y la ausencia de función de transporte. [ 2 ] [ 5 ] [ 9 ] [ 32 ] Un estudio poblacional posterior de recién nacidos en Puerto Rico identificó la presencia de la misma variante en la isla. [ 33 ] La mayoría de las variantes patógenas resultan en una pérdida completa de la proteína PCFT o mutaciones puntuales que resultan en una pérdida completa de la función. Sin embargo, se puede detectar una función residual con algunos de los mutantes puntuales. [ 34 ]

Figuras

Tinción de May Grünwald-Giemsa de células de médula ósea tomadas de un paciente con malabsorción hereditaria de folato, de un informe de caso de Yukari Sakurai et al., 2022 [ 35 ] Se confirmó la hiperplasia de la serie de eritrocitos y las flechas rojas mostraron el cambio megaloblástico; se encontró que la proporción de células mieloides a células eritroides estaba marcadamente disminuida a 0,36. El recuento de células nucleadas fue de 105 × 10⁹/L. El número de megacariocitos se redujo (0,016 × 10⁹/L) para la médula ósea hiperplásica.

Véase también

Referencias

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