Desensibilización heteróloga

La desensibilización heteróloga (también conocida como desensibilización cruzada) es el término que se utiliza para describir la falta de respuesta de las células a uno o más agonistas a los que normalmente responden. Normalmente, la desensibilización es un fenómeno basado en los receptores en el que un tipo de receptor, cuando se une a su ligando, se vuelve incapaz de seguir influyendo en las vías de señalización por las que regula las células y, en el caso de los receptores de membrana de la superficie celular, puede ser internalizado posteriormente. El receptor desensibilizado se degrada o se libera de su ligando activador y se recicla a un estado en el que puede responder de nuevo a ligandos afines activando sus vías de señalización.

Este tipo de desensibilización, denominada desensibilización homóloga , deja a una célula transitoriamente sin respuesta a los agentes que activan el receptor desensibilizado pero no a los agentes que activan otros receptores. Ocurre comúnmente con receptores acoplados a proteína G donde está mediada por las quinasas del receptor acoplado a proteína G (GRK) y arestinas que se movilizan durante la activación del receptor. ^[1] La desensibilización homóloga también ocurre con citocinas y otros tipos de receptores, como los del tipo receptor del factor de crecimiento epidérmico , pero en estos casos la desensibilización está mediada por otros tipos de quinasas del receptor. ^[2] La desensibilización homóloga sirve para limitar o restringir las respuestas de una célula a los estímulos. Sin embargo, algunos estímulos hacen que las células activen la proteína quinasa C que actúa para desensibilizar múltiples tipos de receptores, haciendo que una célula no responda a los agonistas de múltiples tipos de receptores. Esto ocurre comúnmente con los receptores acoplados a proteína G (ver Proteína quinasa C ); ^[3] Las citocinas y otros tipos de receptores de pares de proteínas no G también pueden desensibilizarse heterólogamente por agentes que activan la proteína quinasa C pero, quizás más comúnmente, por agentes que activan otras proteínas quinasas como la proteína quinasa activada por mitógeno ( p38 MAP quinasa ). ^[2]

La desensibilización heteróloga puede ocurrir en células que son sobreestimuladas durante períodos prolongados por ciertos agentes. ^[4]

La desensibilización de los receptores, ya sea heteróloga u homóloga, puede contribuir a la patología humana. Por ejemplo, la desensibilización excesiva debido a la sobreexpresión de GRK2 conduce a la pérdida de la señalización del receptor β-adrenérgico en los corazones (ver Receptor adrenérgico#receptores β ]. El β-bloqueo y la inhibición directa de GRK2 restauran la señalización del receptor β-adrenérgico y se ha demostrado que es beneficioso para el tratamiento de la insuficiencia cardíaca crónica en humanos y modelos animales. Por otro lado, las mutaciones inactivadoras de GRK1 conducen a una desensibilización defectuosa del receptor de rodopsina y están relacionadas con la enfermedad de Oguchi , una forma no progresiva de ceguera nocturna . De manera similar, los polimorfismos de un solo nucleótido en GRK4γ o que causan un aumento en la actividad de la quinasa del receptor acoplado a proteína G (GRK) causan la fosforilación de serina y el desacoplamiento del receptor D1 de su efector de proteína G GRK4. Esto altera la reabsorción renal de sodio , la diuresis y la excreción de sodio y agua; está asociado con Hipertensión esencial de base genética en humanos y modelos animales. ^{[5] [6]}