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Acoplamiento Hiyama

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El acoplamiento de Hiyama es una reacción de acoplamiento cruzado catalizada por paladio entre organosilanos y haluros orgánicos , utilizada en química orgánica para formar enlaces carbono-carbono (enlaces CC). Esta reacción fue descubierta en 1988 por Tamejiro Hiyama y Yasuo Hatanaka como un método para formar enlaces carbono-carbono sintéticamente con quimio- y regioselectividad . [ 1 ] El acoplamiento de Hiyama se ha aplicado a la síntesis de diversos productos naturales . [ 2 ]

R−Señor3″+R′−incógnita→Gato Pd.F−R−R′{\displaystyle {\begin{matrix}{}\\{\ce {{R-SiR''_{3}}+R'-X->[\mathrm {F^{-}} ][{\text{Pd cat.}}]RR'}}\end{matrix}}}
  • R{\displaystyle {\ce {R}}}: arilo, alquenilo o alquinilo
  • R′{\displaystyle {\ce {R'}}}: arilo, alquenilo, alquinilo o alquilo
  • R″{\displaystyle {\ce {R''}}}: Cl, F o alquilo
  • incógnita{\displaystyle {\ce {X}}}: Cl, Br, I o OTf

Historial de reacciones

El acoplamiento de Hiyama se desarrolló para combatir los problemas asociados con otros reactivos organometálicos . La reactividad inicial del organosilicio no fue reportada por primera vez por Hiyama, ya que Kumada reportó una reacción de acoplamiento usando organofluorosilicatos [ 3 ] que se muestra a continuación. Posteriormente, Hiyama descubrió que los organosilanos tenían reactividad cuando se activaban con una fuente de fluoruro. [ 4 ] [ 5 ] Esta reactividad, cuando se combina con una sal de paladio, crea un enlace carbono-carbono con un carbono electrófilo, como un haluro orgánico. En comparación con los problemas inherentes de los reactivos organometálicos bien utilizados, como los reactivos de organomagnesio ( reactivos de Grignard ) y los reactivos de organocobre , que son muy reactivos y se sabe que tienen baja quimioselectividad, suficiente para destruir grupos funcionales en ambos socios de acoplamiento, los compuestos de organosilicio son inactivos. Otros reactivos organometálicos que usan metales como zinc , estaño y boro , reducen el problema de la reactividad, pero tienen otros problemas asociados con cada reactivo. Los reactivos de organozinc son sensibles a la humedad, los compuestos de organoestaño son tóxicos y los reactivos de organoboro no están fácilmente disponibles, son caros y a menudo no son estables. Los organosilanos son compuestos fácilmente disponibles que, tras su activación (de forma similar a los compuestos de organoestaño u organoboro) con fluoruro o una base, pueden reaccionar con organohaluros para formar enlaces C-C de manera quimio- y regioselectiva. La reacción descrita inicialmente se utilizó para acoplar nucleófilos de organosilicio fáciles de preparar (y activar) y organohaluros ( electrófilos ) en presencia de un catalizador de paladio. [ 1 ] Desde este descubrimiento, varios grupos han trabajado para ampliar el alcance de esta reacción y para "corregir" los problemas de este primer acoplamiento, como la necesidad de activación con fluoruro del organosilano.

El acoplamiento de silicatos constituye un precedente para el desarrollo del acoplamiento de Hiyama [ 3 ].

Mecanismo

El organosilano se activa con fluoruro (en forma de sal como TBAF o TASF ) o una base para formar un centro de silicio pentavalente lo suficientemente lábil como para permitir la ruptura de un enlace C-Si durante la etapa de transmetalación. [ 6 ] El esquema general para formar este intermedio clave se muestra a continuación. Esta etapa ocurre in situ o al mismo tiempo que el ciclo catalítico en la reacción.

El mecanismo del acoplamiento de Hiyama sigue un ciclo catalítico que incluye: A) una etapa de adición oxidativa , en la que el haluro orgánico se adiciona al paladio, oxidando el metal de paladio(0) a paladio(II); B) una etapa de transmetalación , en la que se rompe el enlace C-Si y el segundo fragmento de carbono se une al centro de paladio; y finalmente C) una etapa de eliminación reductiva , en la que se forma el enlace C-C y el paladio regresa a su estado de valencia cero para reiniciar el ciclo. [ 7 ] El ciclo catalítico se muestra a continuación.

El ciclo catalítico del acoplamiento de Hiyama
El ciclo catalítico del acoplamiento de Hiyama

Alcance y limitaciones

Alcance

El acoplamiento de Hiyama puede aplicarse a la formación de enlaces C sp² - C sp² (p. ej. , arilo -arilo) y C sp² - C sp³ (p. ej., arilo - alquilo ). Se obtienen buenos rendimientos sintéticos con los acoplamientos de haluros de arilo , haluros de vinilo y haluros alílicos , mientras que los yoduros orgánicos ofrecenlos mejores rendimientos.

El alcance de esta reacción fue ampliado para incluir el cierre de anillos de tamaño mediano por Scott E. Denmark . [ 8 ]

El acoplamiento de Hiyama como reacción de cierre de anillo.
Acoplamiento de Hiyama como reacción de cierre de anillo. Cabe señalar que, de hecho, una reacción secundaria que produce un anillo de 10 átomos de carbono predominará al utilizar estos reactivos. [ 8 ]

También se ha llevado a cabo el acoplamiento de haluros de alquilo con organohalogenuros desilanos como organosilanos . Los organoclorosilanospermiten acoplamientos con cloruros de arilo, que son abundantes y generalmente más económicos que los yoduros de arilo. [ 9 ] Un catalizador de níquel permite el acceso a una nueva reactividad de los organotrifluorosilanos como informaron GC Fu et al. [ 10 ] Los haluros de alquilo secundarios se acoplan con arilsilanos [ 11 ] con buenos rendimientos utilizando esta reacción.

El acoplamiento de Hiyama catalizado por níquel, descubierto por GC Fu et al.

Limitaciones

El acoplamiento de Hiyama se ve limitado por la necesidad de fluoruro para activar el reactivo de sililoorganosilícico [ 12 ] ) , que se emplean frecuentemente en síntesis orgánica. El ion fluoruro también es básico, por lo que los grupos protectores sensibles a las bases, los protones ácidos y los grupos funcionales pueden verse afectados por la adición de este activador. La mayor parte de la investigación actual sobre esta reacción se centra en sortear este problema. Para superarlo, muchos grupos han recurrido al uso de otros aditivos básicos para la activación, o incluso al uso de un reactivo organosilano

Variaciones

Una modificación del acoplamiento de Hiyama utiliza un anillo de silaciclobutano y una fuente de fluoruro hidratada, como se muestra a continuación. [ 13 ] Esto imita el uso de un alcoxisilano/organosilanol en lugar de un alquilsilano. El mecanismo de esta reacción, que utiliza una fuente de fluoruro, permitió diseñar futuras reacciones que eviten su uso.

Estado de transición propuesto para el acoplamiento de Hiyama de Dinamarca de silaciclobutanos [ 13 ]

Acoplamientos Hiyama sin fluoruro

Se han desarrollado muchas modificaciones al acoplamiento de Hiyama que evitan el uso de un activador/base de fluoruro. Utilizando organoclorosilanos, Hiyama encontró un esquema de acoplamiento que emplea NaOH como activador básico. [ 14 ] Se han reportado modificaciones que emplean alcoxisilanos con el uso de bases más suaves como NaOH [ 15 ] e incluso agua. [ 16 ] El estudio de estos mecanismos ha llevado al desarrollo del acoplamiento de Hiyama-Denmark, que utiliza organosilanoles como reactivos de acoplamiento.

Acoplamiento de Hiyama promovido por NaOH [ 14 ]

Otra clase de acoplamientos de Hiyama sin fluoruro incluye el uso de un aditivo ácido de Lewis , que permite utilizar bases como K 3 PO 4 [ 17 ] , o que la reacción proceda sin un aditivo básico. [ 18 ] [ 19 ] También se ha informado que la adición de un cocatalizador de cobre permite el uso de un agente activador más suave [ 17 ] e incluso se ha demostrado que se obtiene un ciclo catalítico en el que tanto el paladio(II) como el cobre(I) participan en el ciclo catalítico en lugar de la adición de ácido de Lewis estequiométrico (por ejemplo, plata(I), [ 18 ] cobre(I) [ 19 ] ).

Acoplamiento de Hiyama con un cocatalizador de cobre [ 17 ]

Acoplamiento Hiyama-Dinamarca

El acoplamiento de Hiyama-Denmark es una modificación del acoplamiento de Hiyama que no requiere un aditivo de fluoruro para utilizar organosilanoles y haluros orgánicos como reactivos de acoplamiento. El esquema general de reacción se muestra a continuación, donde se observa la utilización de una base de Brønsted como agente activador en lugar de fluoruro; también se utilizan ligandos de fosfina en el centro metálico. [ 2 ]

Esquema general del acoplamiento Hiyama-Dinamarca
Esquema general del acoplamiento Hiyama-Dinamarca

Un ejemplo específico de esta reacción se muestra con reactivos. Si se hubiera utilizado fluoruro, como en el protocolo original de Hiyama, el éter de terc -butildimetilsililo (TBS) probablemente se habría destruido. [ 20 ]

Ejemplo de acoplamiento de silanol sin aditivos de fluoruro [ 20 ]

Mecanismo de acoplamiento Hiyama-Dinamarca

El análisis del mecanismo de esta reacción sugiere que la formación del silonato es suficiente para activar la adición del organosilano al centro de paladio. No se requiere la presencia de silicio pentavalente, y el análisis cinético ha demostrado que esta reacción presenta una dependencia de primer orden con respecto a la concentración de silonato. [ 2 ] Esto se debe a la formación del enlace clave, el enlace Pd-O, durante la etapa de transmetalación, que permite la transferencia del fragmento de carbono al centro de paladio. Con base en esta observación, parece que la etapa limitante de la velocidad en este ciclo catalítico es la formación del enlace Pd-O, donde el aumento de la concentración de silonato incrementa la velocidad de esta reacción (lo que indica reacciones más rápidas).

Ciclo catalítico del acoplamiento Hiyama-Dinamarca
Ciclo catalítico del acoplamiento Hiyama-Dinamarca

Véase también

  • Información sobre los acoplamientos Hiyama
  • Información sobre los acoplamientos Hiyama-Dinamarca

Referencias

  1. 1 2 Hatanaka, Y.; Hiyama, T. (1988). "Acoplamiento cruzado de organosilanos con haluros orgánicos mediado por un catalizador de paladio y difluorotrimetilsilicato de tris(dietilamino)sulfonio". Journal of Organic Chemistry . 53 (4): 918– 920. doi : 10.1021/jo00239a056 .
  2. 1 2 3 Dinamarca, SE; Regens, CS (2008). "Reacciones de acoplamiento cruzado catalizadas por paladio de organosilanoles y sus sales: alternativas prácticas a los métodos basados ​​en boro y estaño" . Accounts of Chemical Research . 41 (11): 1486– 1499. doi : 10.1021/ ar800037p . PMC 2648401. PMID 18681465 .  
  3. 1 2 Yoshida, J.; Tamao, K.; Yamamoto, H.; Kakui, T.; Uchida, T.; Kumada, M. (1982), "Organofluorosilicatos en síntesis orgánica. 14. Formación de enlaces carbono-carbono promovida por sales de paladio", Organometallics , 1 (3): 542– 549, doi : 10.1021/om00063a025
  4. ↑ Hiyama, T.; Obayashi, M.; Mori, I.; Nozaki, H. (1983), "Generación de aniones sililo libres de metales a partir de disilanos y catalizador de fluoruro. Reacciones sintéticas con aldehídos y 1,3-dienos", The Journal of Organic Chemistry , 48 (6): 912–914 , doi : 10.1021/jo00154a043
  5. ↑ Fujita, M.; Hiyama, T. (1988), "Reducción eritro-directiva de alcanonas α-sustituidas mediante hidrosilanos en medios ácidos", The Journal of Organic Chemistry , 53 (23): 5415–5421 , doi : 10.1021/jo00258a004
  6. ↑ Hiyama, T. (2002), "Cómo descubrí la reacción de acoplamiento cruzado basada en silicio", Journal of Organometallic Chemistry , 653 ( 1–2 ): 58–61 , doi : 10.1016/s0022-328x(02)01157-9
  7. ↑ Miyaura, N. ; Suzuki, A. (1995), "Reacciones de acoplamiento cruzado catalizadas por paladio de compuestos organoborónicos", Chemical Reviews , 95 (7): 2457– 2483, CiteSeerX 10.1.1.735.7660 , doi : 10.1021/cr00039a007 
  8. 1 2 Dinamarca, SE; Yang, S.-M. (2002), "Reacciones de acoplamiento cruzado intramoleculares asistidas por silicio: síntesis general de anillos de tamaño medio que contienen una unidad de dieno 1,3-cis-cis", Journal of the American Chemical Society , 124 (10): 2102– 2103, Bibcode : 2002JAChS.124.2102D , doi : 10.1021/ja0178158 , PMID 11878949 
  9. ↑ Gouda, K.-i.; Hagiwara, E.; Hatanaka, Y.; Hiyama, T. (1996), "Reacciones de acoplamiento cruzado de cloruros de arilo con organoclorosilanos: métodos altamente efectivos para la arilación o alquenilación de cloruros de arilo", The Journal of Organic Chemistry , 61 (21): 7232–7233 , doi : 10.1021/jo9611172 , PMID 11667637 
  10. ↑ Powell, DA; Fu, GC (2004), "Acoplamientos cruzados catalizados por níquel de reactivos de organosilicio con bromuros de alquilo secundarios no activados", Journal of the American Chemical Society , 126 (25): 7788–7789 , Bibcode : 2004JAChS.126.7788P , doi : 10.1021/ja047433c , PMID 15212521 
  11. ↑ Strotman, NA; Sommer, S.; Fu, GC (2007), "Reacciones de Hiyama de haluros de alquilo secundarios activados y no activados catalizadas por un complejo de níquel/norefedrina", Angewandte Chemie International Edition , 46 (19): 3556– 3558, doi : 10.1002/anie.200700440 , PMID 17444579 
  12. ↑ Greene, TW; Wuts, Grupos protectores de PGM en síntesis orgánica , 3.ª ed.; John Wiley & Sons: Nueva York, 1991. ISBN 0471160199
  13. 1 2 Dinamarca, SE; Wehrli, D.; Choi, JY (2000), "Convergencia de vías mecanísticas en el acoplamiento cruzado catalizado por paladio(0) de alquenilsilaciclobutanos y alquenilsilanoles", Organic Letters , 2 (16): 2491– 2494, doi : 10.1021/ol006170y , PMID 10956529 
  14. 1 2 Hagiwara, E.; Gouda, K.-i.; Hatanaka, Y.; Hiyama, T. (1997), "Reacciones de acoplamiento cruzado promovidas por NaOH de compuestos organosilícicos con haluros orgánicos: rutas prácticas hacia biarilos, alquenilarenos y dienos conjugados", Tetrahedron Letters , 38 (3): 439– 442, doi : 10.1016/s0040-4039(96)02320-9
  15. ↑ Shi, S.; Zhang, Y. (2007), "Reacciones de acoplamiento cruzado sin fluoruro catalizadas por Pd(OAc)2 de arilsiloxanos con bromuros de arilo en medio acuoso", The Journal of Organic Chemistry , 72 (15): 5927–5930 , doi : 10.1021/jo070855v , PMID 17585827 
  16. ↑ Wolf, C.; Lerebours, R. (2004), "Reacciones de acoplamiento cruzado de arilsiloxanos con cloruros y bromuros de arilo en agua catalizadas por ácido fosfínico-paladio y promovidas por NaOH", Organic Letters , 6 (7): 1147–1150 , doi : 10.1021/ol049851s , PMID 15040744 
  17. 1 2 3 Nakao, Y.; Takeda, M.; Matsumoto, T.; Hiyama, T. (2010), "Reacciones de acoplamiento cruzado mediante la activación intramolecular de alquil(triorgano)silanos", Angewandte Chemie , 122 (26): 4549– 4552, Bibcode : 2010AngCh.122.4549N , doi : 10.1002/ange.201000816
  18. 1 2 Hirabayashi, K.; Mori, A.; Kawashima, J.; Suguro, M.; Nishihara, Y.; Hiyama, T. (2000), "Acoplamiento cruzado de silanoles, silanedioles y silanetrioles catalizado por paladio y promovido por óxido de plata(I)", The Journal of Organic Chemistry , 65 (17): 5342–5349 , doi : 10.1021/jo000679p , PMID 10993364 
  19. 1 2 Nishihara, Y.; Ikegashira, K.; Hirabayashi, K.; Ando, ​​J.-i.; Mori, A.; Hiyama, T. (2000), "Reacciones de acoplamiento de alquinilsilanos mediadas por una sal de Cu (I): nuevas síntesis de diinos conjugados y etinos disustituidos", The Journal of Organic Chemistry , 65 (6): 1780–1787 , doi : 10.1021/jo991686k , PMID 10814151 
  20. 1 2 Denmark, SE; Smith, RC; Chang, W.-TT; Muhuhi, JM (2009), "Reacciones de acoplamiento cruzado de silanolatos aromáticos y heteroaromáticos con haluros aromáticos y heteroaromáticos", Journal of the American Chemical Society , 131 (8): 3104– 3118, Bibcode : 2009JAChS.131.3104D , doi : 10.1021/ja8091449 , PMC 2765516 , PMID 19199785